Bs Nguyễn Tấn Hạnh -

1. Mở đầu:

Nhiễm khuẩn huyết là một rối loạn mất bù của quá trình viêm do nhiễm trùng và liên quan đến tổn thương nhiều cơ quan. Bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết (Sepsis-Induced Cardiomyopathy - SIC) là biến chứng của nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn được mô tả lần đầu tiên bởi Paker và cộng sự năm 1984 như là một sự suy giảm chức năng tế bào cơ tim có hồi phục xảy ra ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng. Trong bối cảnh bệnh lý này, có sự tổn thương về cấu trúc và chức năng của tế bào cơ tim do tác động của các cytokin viêm và rối loạn chức năng ty lạp thể. Tuy nhiên, những hiểu biết của chúng ta đối với vấn đề này còn chưa được hoàn chỉnh.

Cho đến ngày nay, sự phát triển của các phương tiện hỗ trợ, bao gồm siêu âm tim cho phép đánh giá được huyết động ở những bệnh nhân SIC. SIC có 3 đặc điểm chính bao gồm sự giãn thất trái, giảm phân suất tống máu và hồi phục sau 7-10 ngày. Thêm nữa, sự phát triển của sinh học tế bào cho phép chúng ta hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này (hình 1). Các chất trung gian hóa học, bao gồm các nội độc tố, cytokin, và NO đóng vai trò như các tác nhân chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Phát đồ điều trị SIC cũng tương tự như phát đồ điều trị ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhưng không có tổn thương cơ tim. Mặc dù Dobutamine vẫn còn được khuyến cáo trong các guideline của nhiều hiệp hội, những nghiên cứu hiện nay lại cho thấy ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, nó không cải thiện tiên lượng và bên cạnh đó còn có thể xảy ra các tác dụng không mong muốn.Trong phạm vi bài viết này, chúng ta sẽ cùng thảo luận về cơ chế bệnh sinh, đặc điểm và phương pháp điều trị bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết.

2. Các đặc trưng của bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết

Năm 1984, Paker và cộng sự đã báo cáo có sự suy giảm phân suất tống máu và gia tăng thể tích cuối tâm trương ở những bệnh nhân sống sót sau sốc nhiễm khuẩn, sự thay đổi này xảy ra nhanh và hồi phục sau 7-10 ngày; tuy nhiên, hiện tượng rối loạn này lại không được nghiên cứu nhiều ở những bệnh nhân đã tử vong. Thêm vào đó, Vieillard và cộng sự cũng đã chứng minh rằng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân trong giai đoạn tăng động cao hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân ở giai đoạn giảm động hay bình thường (100 vs 43 và 24%). Ngược lại, những nghiên cứu đa trung tâm đã cho thấy sự rối loạn chứng năng thất trái ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn không liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn. Điều này nói lên rằng, tỷ lệ tử vong không phụ thuộc vào yếu tố liệu bệnh nhân có bệnh lý cơ tim do sốc nhiễm khuẩn hay không; tuy nhiên, có hay không hiện tượng tăng động của tim lại liên quan đến yếu tố tiên lượng. Do các bệnh nhân SIC đa phần nằm ở giai đoạn giảm động và bình thường nên trong nhiễm khuẩn huyết, những bệnh nhân có SIC lại có tiên lượng tốt hơn những bệnh nhân không có SIC; tuy nhiên chúng ta phải cần chờ các nghiên cứu lớn hơn để xác nhận lại vấn đề này.

Nhiễm khuẩn huyết cũng có thể làm khởi phát bệnh cơ tim takotsubo hay còn được gọi là bệnh lý cơ tim do stress, một bệnh lý khác so với SIC. Bệnh lý cơ tim takotsubo đặc biệt xảy ra khi chức năng co bóp của phần đỉnh và phần giữa của cơ tim suy giảm trong khi có sự tăng động của phần đáy, tạo nên hình ảnh giống quả bóng xuất hiện ở phần xa của tâm thất. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo hội chứng này xuất hiện do sự gia tăng nồng độ catecholamin. Ở những bệnh nhân với bệnh cơ tim takotsubo, chức năng thất trái thường trở về bình thường trong vòng vài tuần. Ở mức độ tế bào, sự thay đổi có thể hồi phục biểu hiện qua sự bình thường hóa phân suất tống máu thất trái, protein tế bào, gia tăng protein ngoài tế bào và tích tụ glycogen trong tế bào. Mặc dù nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng có thể làm khởi phát bệnh lý cơ tim do stress, cơ chế sinh lý bệnh và sự thay đổi tế bào cơ tim có sự khác biệt so với bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Trong bối cảnh SIC, có sự rối loạn toàn bộ chức năng tâm thất và dãn thất trái mà không có rối loạn vùng. Ngược lại trong bệnh cơ tim takotsubo, có sự rối loạn vùng, đặc trưng bởi hiện tượng phình vùng đỉnh tim và dễ nhầm lẫn với hội chứng vành cấp, do đó để chẩn đoán chính xác cần chụp mạch vành để loại trừ hội chứng vành cấp. Nhiều báo cáo về bệnh cơ tim takotsubo cho thấy có nhiều nguyên nhân nền là yếu tố khởi phát bên dưới, từ đó cho thấy về sinh lý bệnh của bệnh lý này không liên quan đặc hiệu với bất kỳ bệnh lý nào. Từ đó, ta có thể thấy bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết và bệnh cơ tim takotsubo là 2 bệnh lý hoàn toàn khác nhau.

Mặc dù cho đến hiện tại chưa có bất kỳ tiêu chuẩn nào giúp chẩn đoán bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết, chúng ta vẫn có thể nghĩ tới khi có các dấu hiệu sau:

- Thứ nhất là hiện tượng dãn thất trái với áp lực đổ đầy thất bình thường hoặc giảm. Điều này có thể xảy ra do sự gia tăng độ giãn năng của thất trái, được mô tả lần đầu tiên ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn vào năm 1984. Sau đó, nhiều nghiên cứu về đáp ứng của thất trái với tải dịch cho thấy có sự gia tăng bất thường thể tích cuối tâm trương thất trái ở những bệnh nhân sống sót sau nhiễm khuẩn huyết, gợi ý đến sự gia tăng giãn năng thất trái.

- Thứ 2 là sự suy giảm phân suất tống máu. Parker và cộng sự đã báo cáo có sự gia tăng thể tích cuối tâm trương và cuối tâm thu thất trái nhưng thể tích nhát bóp và chỉ số tim nằm ở mức bình thường hoặc tăng. Ở những nghiên cứu này, mặc dù số lượng bệnh nhân ít nhưng kết quả từ nghiên cứu cho thấy sự giảm phân suất tống máu có thể là hậu quả của hiện tượng giãn tâm thất, không phải là do sự giảm thể tích nhát bóp. Vincent và cộng sự đã cho thấy có sự suy giảm phân suất tống máu thất trái và thất phải ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng. Những nghiên cứu khác cũng ủng hộ kết quả này và chứng minh có sự giãn thất phải

- Thứ 3 là những rối loạn của tim có thể trở về bình thường sau 7-10 ngày.

Trong chẩn đoán bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết, dấu hiệu thứ 1 và 2 đặc biệt quan trọng và dễ dàng xác định trên siêu âm tim.

Peptide lợi niệu type B (BNP) là một hoocmon lợi niệu giải phóng từ thành cơ thất khi có sự đáp ứng với hiện tượng căng thành thất. Những nghiên cứu quan sát hiện tại cho thấy BNP có thể gia tăng trong SIC, mặc dù không có sự tương quan giữa áp lực đổ đầy thất trái và nồng độ BNP. Trong các nghiên cứu này, các tác giả đã khẳng định mức độ nặng của bệnh có thể là yếu tố chính quyết định sự gia tăng của BNP ở những bệnh nhân sepsis. Vì lý do đó, BNP không nên được sử dụng như là yếu tố chỉ điểm của SIC.

Troponin là một marker rất nhạy cảm và đặc hiệu của tổn thương cơ tim và thường được sử dụng để chẩn đoán hội chứng vành cấp. Sự gia tăng troponin cũng thường gặp trong sốc nhiễm khuẩn, chiếm tỷ lệ từ 43-85% số bệnh nhân. Trong một phân tích gộp, Bessiere và cộng sự cũng đã cho thấy mối liên quan giữa hiện tượng gia tăng troponin và nguy cơ tử vong cao hơn ở những bệnh nhân sepsis. Tuy nhiên, việc sử dụng troponin để chẩn đoán bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết vẫn còn có nhiều hạn chế bởi vì có rất nhiều nguyên nhân như hội chứng vành cấp cũng như suy thận có thể làm gia tăng nồng dộ troponin.

3. Cơ chế bệnh sinh

Có 2 cơ chế có thể góp phần tạo nên bối cảnh của bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Thứ nhất, hiện tượng thiếu máu cơ tim là hậu quả của việc giảm lưu lượng vành đã được báo cáo ở những mô hình nghiên cứu trên động vật. Thứ 2 là vai trò của các chất trung gian hóa học như endotoxins, cytokines và nitrit oxide. Để chứng minh sự suy giảm chức năng tế bào cơ tim ở nhưng bệnh nhân sốc nhiễm trùng có liên quan đến sự suy giảm lưu lượng vành hay không?, một nghiên cứu đã sử dụng catheter tại xoang vành để đo lưu lượng vành và chuyển hóa của tế bào cơ tim bằng phương pháp pha loãng nhiệt ở 7 bệnh nhân. Sự suy giảm chức năng tế bào cơ tim được quan sát thấy ở 4/7 số bệnh nhân, và điều thú vị là ở những bệnh nhân này, lưu lượng vành giống nhau hoặc cao hơn so với nhóm chứng cũng như 3 bệnh nhân còn lại. Do đó, sự suy giảm lưu lượng vành có thể không đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SIC.

Về vai trò của những chất trung gian hóa học, Anthony và cộng sự đã chứng minh có sự suy giảm chức năng thất trái với thể tích cuối tâm trương và cuối tâm thu gia tăng theo thứ tự là 18% và 24% khi truyền endotoxins. Flesch và cộng sự cho thấy việc phơi nhiễm với các endotoxins gây nên sự suy giảm co bóp của cơ tim do hiện tượng gia tăng tổng hợp cũng như giải phóng NO. Vào năm 1985, Parriio và cộng sự cũng đã chứng minh sự rút ngắn của tế bào cơ tim bị suy giảm khi nó tiếp xúc với huyết thanh của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, nhóm nghiên cứu này sau đó cung chứng minh hiện tượng tương tự với TNF- α; nghiên cứu này được củng cố thêm khi Vincent và cộng sự đã truyền kháng thể kháng TNF và cho thấy có sự cải thiện chức năng thất trái mà không có hiện tượng thay đổi áp lực đổ đầy thất. Trong nhiều nghiên cứu gần đây, người ta cũng đã thấy vai trò của interleukin -1β cũng như cũng cố thêm vai trò của các cytokines trong cơ chế bệnh sinh của SIC.

Ảnh hưởng của các cytokines trên tế bào cơ tim là kết quả từ sự gia tăng nội bào của cGMP và NO. Bởi vì thời gian bán hủy của TNF-α và interleukin -1β đều nhỏ hơn 6h nên NO có vai tò rất quan trọng trong sinh bệnh học của SIC. NO tác động trên tim làm suy giảm đáp ứng của các sợi co bóp với canxi, gây rối loạn chức năng của ty thể và làm giảm số lượng thụ thể β-adrenergic. Một số nghiên cứu đã báo cáo mức độ nặng của rối loạn chức năng cơ tim và tỷ lệ tử vong có liên quan đến sự sản xuất quá mức của NO và rối loạn chức năng ty lạp thể. Vào năm 2001, Kirvo và cộng sự đã đánh giá tác động của việc truyền liên tục methylen blue (chất ức chế của con đường nitrit oxide) trên huyết động và chức năng cơ quan ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nghiên cứu đã cho thấy methylen blue có tác dụng làm cải thiện chức năng cơ tim, duy trì quá trình vận chuyển oxy và làm giảm nhu cầu sử dụng các thuốc vận mạch. Sau đó, trong một nghiên cứu hệ thống, Kwok và cộng sự cũng đã chứng minh vai trò của methylen blue trong việc làm gia tăng MAP cũng như sức cản hệ thống trong khi làm giảm nhu cầu sử dụng các vasopressors.

Những nghiên cứu gần đây đã báo cáo nồng độ histone cao trong huyết tương có sự liên quan ý nghĩa với sự khởi phát hiện tượng rối loạn chức năng thất trái và rối loạn nhịp ở những bệnh nhân sepsis không có rối loạn chức năng cơ tim trước đó. Tuy nhiên, histone là một chất nằm trong nhân tế bào và chỉ có thể giải phóng ra ngoài khi có hiện tượng viêm tiến triển cũng như tổn thương tế bào trong sepsis, do vậy cho đến nay người ta vẫn chưa rõ đây là nguyên nhân hay hậu quả của SIC. Do vậy, chúng ta cần đợi những nghiên cứu khác để xác định vai trò của histone trong cơ chế bệnh sinh của SIC.

Hình 1. Cơ chế bệnh sinh của SIC

4. Điều trị

Vào năm 2001, Rivers và cộng sự đã có báo cáo việc điều trị trúng đính sớm (early goal-directed therapy – EGDT) có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng huyết nặng. Mặc dù phương pháp này đã trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn trên thế giới, nghiên cứu khởi đầu của nó chỉ là nghiên cứu nhỏ, đơn trung tâm. Các thử nghiệm ProCESS, ARISE (2014) và ProMiSe (2015) đã chứng minh EGDT không cải thiện kết cục so với các phương pháp điều trị thông thường. Kết quả này nhận được sự đồng thuận rộng rãi và việc điều trị tiêu chuẩn trong nhiễm trùng huyết nên tập trung vào khống chế tác nhân gây nhiễm trùng, tối ưu hóa huyết động bằng hồi sức dịch và các thuốc vận mạch, và đây cũng là phương pháp điều trị bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết.

Noradrenaline đã được khuyến cáo là thuốc vận mạch đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên một số nghiên cứu cũng đã cho thấy vasopressin cũng có thể có hiệu quả trong sốc nhiễm trùng. Russell và cộng sự đã cho thấy liều thấp vasopressin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng không nặng, mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong trong 28 và 90 ngày ở hầu hết các bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Từ nghiên cứu đó, một số hướng dẫn hiện tại đã cho phép kết hợp vasopressin liều thấp với noradrenaline nhằm mục đích gia tăng MAP hay làm giảm liều noradrenaline; tuy nhiên, không khuyến cáo dùng vasopressin liều thấp đơn độc. Mehta và cộng sự đã chứng minh rằng Troponin, CK và ECG không có sự khác biệt ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng được điều trị với vasopressin và noradrenaline, nghiên cứu trên cho thấy vasopressin có thể có hiệu của trong điều trị bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên vẫn cần nhiều hơn những nghiên cứu để có thể khẳng định được vai trò của vasopressin.

Những guideline hiện tại khuyến cáo sử dụng dobutamine để làm tăng chỉ số tim. Tuy nhiên, Gattinoni và cộng sự đã cho thấy điều chỉnh huyết động với dubutamine và dopamine để đạt được chỉ số tim trên bình thường không làm giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở những bệnh nhân nặng, Michelle và cộng sự cũng đã chứng minh kết quả tương tự đối với dobutamine. Nghiên cứu của tác giả Wilkman và cộng sự lại cho thấy sử dụng dobutamine liên quan đến gia tăng tỷ lệ tử vong trong 90 ngày ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng, tác giả Hernandez và cộng sự cũng đã báo cáo: dobutamine không giúp cái thiện vi tuần hoàn dưới lưỡi, chuyển hóa, tưới máu tạng hay chỉ số tưới máu ngoại biên ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng.

Một số tác giả khác cũng cho thấy việc sử dụng các “inotropic catecholamines” làm gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng liên quan đến catheter do các catecholamines này có thể kích thích sự tăng sinh của vi khuẩn như tụ cầu hay các vi khuẩn gram âm khác. Do vậy, các “inotropic catecholamines” như dobutamine có những tác dụng không có lợi ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn và sự suy giảm số lượng thụ thể β trong cơ chế bệnh sinh của SIC có thể là cơ chế bảo vệ chống lại những tác động bất lợi kể trên. Từ lý do trên, tác giả Morelli và cộng sự đã làm thử nghiệm về vai trò của các thuốc chẹn β trên những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, kết quả cho thấy có sự giảm tần số tim, không có tác dụng phụ cũng như có sự cải thiện tỷ lệ sống còn ở những bệnh nhân sử dụng chẹn β. Tuy tỷ lệ tử vong ở nhóm nghiên cứu còn cao nhưng nghiên cứu này là một mở đầu rất thú vị về vai trò của chẹn β ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn và tạo tiền đề cho những nghiên cứu lớn hơn sau này. Từ những kết luận trên, ta có thể thấy bên cạnh những tác động có lợi, dobutamine vẫn có những tác dụng không mong muốn do hiện tượng tăng trương lực giao cảm gây nên.

Levosimendan có thể làm gia tăng sự nhạy cảm của các phần tử co cơ đối với canxi và đây là một thuốc có “inotropic” dương tính. Khác với các tác nhân co cơ dương tính khác, Levosimendan không gây rối loạn nhịp hay làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim, nó cũng làm mở các kênh Kali nhạy cảm ATP gây nên sự tăng khử cực màng tế bào cơ trơn, từ đó có thể làm giãn mạch. Có những phân tích gộp đã đánh giá hiệu quả của việc sử dụng Levosimendan trong sốc nhiễm trùng, kết quả cho thấy nó có thể làm giảm tỷ lệ tử vong so với các thuốc inotropic thường dùng. Mặc dù Levosimendan là thuốc gây tăng co bóp cơ tim, nó không kích thích các thụ thể β, đó là lý do tại sao thuốc này có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng. Tuy nhiên vẫn cần các thử nghiệm đa trung tâm lớn hơn để đánh giá hiệu quả của Levosimendan trong điều trị bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết.

Ở những bệnh nhân sốc kháng trị khi sử dụng các thuốc tăng co bóp, bóng đối xung động mạch chủ (IABP) có thể là giải pháp được lựa chọn để có thể cải thiện cung lượng tim và giảm liều các thuốc vận mạch. Một số ca lâm sàng đã báo cáo thành công trong việc sử dụng phương pháp trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) như là biện pháp cứu vãn cuối cùng ở những bệnh nhân bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết với sốc tim nặng không đáp ứng với các biện pháp điều trị trên. Phương pháp này có thể kéo dài thời gian trong khi chờ kháng sinh có tác dụng. Nếu cả 2 yếu tố nhiễm trùng huyết và tim mạch đóng vai trò vào cơ chế bệnh sinh của sốc, ECMO có thể cải thiện tỷ lệ tử vong ở hầu hết nhóm bệnh nhân nặng. Tuy nhiên, việc sử dụng ECMO ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn còn rất hạn chế, mặc khác, việc theo dõi điều trị ở những bệnh nhân chạy ECMO rất phức tạp, đòi hỏi phải có một “team” có kinh nghiệm tốt trong một trung tâm chuyên biệt. Do những lý do trên, cho đến nay, hỗ trợ tuần hoàn với IABP hay ECMO không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn, mặc dù nó có thể là lựa chọn cuối cùng cho những bệnh nhân sốc tim không đáp ứng với các biện pháp điều trị thông thường trong bối cảnh bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết.

5. Kết luận

Bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết đặc trưng bởi sự giãn thất trái và giảm phân suất tống máu có thể hồi phục sau 7-10 ngày. Cho đến hiện tại, cơ chế bệnh sinh của SIC đã được chứng minh là do vai trò của các cytokins và endotoxins và việc điều trị ban đầu giống như những bệnh nhân sốc nhiễm trùng mà không có bệnh lý cơ tim.

Do sự thiếu hụt bằng chứng tin cậy về khả năng cải thiện tỷ lệ sống còn của dobutamine và những báo cáo về tác dụng không mong muốn của nó về tiên lượng ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng, việc sử dụng thường xuyên dobutamine không được khuyến cáo. Trong tương lại gần, Levosimendan hay các phương pháp hỗ trợ tuần hoàn với ECMO có thể phát triển như là phương pháp điều trị được sử dụng phổ biến hơn, tuy nhiên cần nhiều các nghiên cứu uy tín hơn nữa để khẳng định liệu rằng các phương pháp này có thật sự hiệu quả ở những bệnh nhân với bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết.

Lược dịch: Sato R., Nasu M. (2015), "A review of sepsis-induced cardiomyopathy", J Intensive Care, 3, 48.