Bs Thái Phương Oanh - 

Giới thiệu

Giảm tiểu cầu miễn dịch (Immune thrombocytopenia: ITP) xảy ra ở 0,83/ 10.000 trường hợp mang thai và gây ra những thách thức đặc biệt trong bối cảnh chu sinh. ITP có thể phát triển vào bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ và có thể khó phân biệt với các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu trong thai kỳ như giảm tiểu cầu thai kỳ (gestational thrombocytopenia:GT), gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ và các trường hợp cấp cứu tăng huyết áp (tiền sản giật và HELLP; tán huyết, tăng men gan, số lượng tiểu cầu thấp). Phụ nữ có ITP trước đó có thể nặng lên khi mang thai và gần một nửa cần điều trị. Điều trị ITP tùy thuộc vào dấu hiệu chảy máu, mức độ giảm tiểu cầu và diễn biến lâm sàng của thai kỳ; ngưỡng điều trị số lượng tiểu cầu cao hơn khi người mẹ sắp sinh và có nguy cơ chảy máu cao hơn. Theo dõi cẩn thận người mẹ trong suốt thai kỳ là rất quan trọng để tránh nguy cơ cho cả mẹ và trẻ sơ sinh. 

Hình 1: ITP và các phương thức điều trị (Nguồn: NEJM)

Chẩn đoán

Tương tự như bệnh nhân không mang thai, ITP chu sinh là một chẩn đoán loại trừ; không có xét nghiệm chẩn đoán xác định cho ITP và các biểu hiện có thể giống với các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu trước tiên nên được xác nhận bằng cách phết tế bào ngoại vi để loại trừ giảm tiểu cầu giả hoặc ngưng tập tiểu cầu. ITP được chẩn đoán sau khi loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu mắc phải như giảm tiểu cầu do thuốc, xơ gan và cường lách. Giảm tiểu cầu di truyền nên được xem xét ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu lâu năm và đáp ứng số lượng tiểu cầu không đầy đủ với glucocorticoid và / hoặc globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG). Việc không có tiền sử gia đình về giảm tiểu cầu không chắc chắn quy định giảm tiểu cầu di truyền vì một số là đột biến lặn trên NST thường và đột biến de novo có thể xảy ra.

Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu duy nhất cho thai kỳ cũng phải được xem xét khi chẩn đoán ITP trong bối cảnh chu sinh. Trong quá trình mang thai bình thường, số lượng tiểu cầu giảm do lượng máu tăng lên và sự thay đổi của tế bào. Trong 5–10% thai kỳ khỏe mạnh, phụ nữ bị giảm tiểu cầu vượt quá mức suy giảm bình thường của thai kỳ do GT. GT là nguyên nhân phổ biến nhất của giảm tiểu cầu trong thai kỳ và hầu hết các trường hợp là lành tính với số lượng thường trên 100 × 10 9 / L. GT thường phát triển ở giai đoạn sau của thai kỳ, thường gặp ngay trước khi sinh. Có thể khó phân biệt GT với ITP nhẹ, đặc biệt nếu giảm tiểu cầu xảy ra trong ba tháng đầu khi ITP là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm tiểu cầu trong thai kỳ. Không giống như ITP, giảm tiểu cầu GT sẽ không đáp ứng với IVIG hoặc glucocorticoid. Nếu người mẹ không cần điều trị, theo dõi sau sinh có thể giúp phân biệt vì GT sẽ tự hết sau khi sinh. Mặc dù hiếm có báo cáo về GT liên quan đến giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh, các nguyên nhân khác của giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh phải được loại trừ, bao gồm giảm tiểu cầu do dị ứng ở trẻ sơ sinh (NAITP). Các dạng nhẹ của giảm tiểu cầu di truyền và bệnh von Willebrand loại IIB có thể xuất hiện ở người mẹ trong thời kỳ mang thai và sau đó liên quan đến giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh. Xét nghiệm số lượng tiểu cầu trước khi mang thai và tiền sử gia đình và chảy máu là rất quan trọng để chẩn đoán.

Chẩn đoán

Sinh thiết tủy xương không cần thiết để chẩn đoán ITP kể cả trong giai đoạn chu sinh, tuy nhiên, có thể được chỉ định nếu lo ngại về suy tủy hoặc bệnh ác tính huyết học, hoặc bệnh nhân không có đáp ứng thích hợp với các liệu pháp điều trị của ITP.

Các xét nghiệm hiện có đối với kháng thể chống kết tập tiểu cầu có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp và chỉ được khuyến nghị trong môi trường nghiên cứu. Sự hiện diện của các kháng thể chống tiểu cầu không làm thay đổi cách xử trí, cũng như không tiên lượng được diễn biến của bà mẹ hoặc trẻ sơ sinh. 

Nồng độ thrombopoietin (TPO) dường như tăng cao ở bệnh nhân ITP trong thai kỳ, tuy nhiên xét nghiệm TPO không thực hiện thường quy và không được khuyến cáo. Ở dân số không mang thai, mức TPO cao hơn tương quan với việc không đáp ứng với thuốc chủ vận thụ thể TPO (TPORA). Trong bối cảnh mang thai, nồng độ TPO không được chứng minh để dự đoán mức độ nghiêm trọng của ITP và không rõ liệu mức TPO dự đoán có phản ứng với TPO hoặc TPORA tái tổ hợp hay không.

Các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu duy nhất cho thai kỳ bao gồm tiền sản giật, hội chứng HELLP (tán huyết, tăng men gan, số lượng tiểu cầu thấp) và gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ. Các dấu hiệu và triệu chứng của tiền sản giật nên được đánh giá đặc biệt nếu bệnh nhân bị giảm tiểu cầu vào cuối thai kỳ. Sự hiện diện của TSG không loại trừ chẩn đoán đồng thời với ITP tùy thuộc vào tiền sử của bệnh nhân. Hơn nữa, phụ nữ có ITP từ trước có thể phát triển các biến chứng thai kỳ như tiền sản giật hoặc hội chứng HELLP.

Mặc dù phổ biến trong thai kỳ, thiếu máu nên được đánh giá ngoài các nghiên cứu về sắt ở phụ nữ đồng thời bị giảm tiểu cầu. Xét nghiệm nên bao gồm phết máu và xét nghiệm để loại trừ tán huyết, tan máu qua trung gian miễn dịch đồng thời gợi ý hội chứng Evans. Bệnh lý vi huyết khối (Thrombotic microangiopathies  TMA) nên được xem xét nếu có thiếu máu tan máu vi thể và giảm tiểu cầu. Trong khi HELLP là một TMA liên quan đến thai nghén, cả hội chứng urê huyết, tán huyết và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối đều có thể xuất hiện trong thai kỳ. Sự bất thường của các dòng tế bào khác hoặc rối loạn chức năng cơ quan có thể gợi ý đến hội chứng suy tủy xương.

Việc phân biệt ITP với các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu có thể khó khăn về mặt chẩn đoán. Số lượng tiểu cầu tăng với glucocorticoid và / hoặc IVIG gợi ý ITP, nhưng không thể phân biệt giữa ITP chính và thứ phát. ITP nguyên phát hoặc vô căn không có rối loạn liên quan đã biết. ITP thứ cấp là ITP có liên quan đến rối loạn tiềm ẩn như viêm gan C, HIV, rối loạn thấp khớp (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống) hoặc rối loạn tăng sinh bạch huyết. Điều trị rối loạn cơ bản có thể giải quyết tình trạng giảm tiểu cầu trong ITP thứ phát.

Thay đổi miễn dịch trong thai kỳ

Điều hòa miễn dịch do mang thai chắc chắn tác động đến ITP và ITP mới khởi phát trong thời kỳ mang thai có thể là một dạng ITP thứ phát. Những thay đổi miễn dịch phức tạp xảy ra toàn thân và tại giao diện bánh nhau, cho phép hệ thống miễn dịch của mẹ dung nạp các chất gây dị ứng của người mẹ. Giảm tiếp xúc với kháng nguyên bạch cầu người (HLA) của người cha có thể rất quan trọng đối với khả năng dung nạp; Các nguyên bào nuôi di chuyển vào giai đoạn giảm phân thiếu biểu hiện của các phân tử HLA lớp Ia và lớp II cổ điển và thay vào đó có các phân tử HLA lớp Ib không cổ điển. Sự dung nạp của người mẹ cũng được điều chỉnh bởi các hormone như tăng progesterone và beta HCG, thúc đẩy các tế bào miễn dịch của mẹ chuyển từ dạng viêm (Th1) sang dạng cytokine điều hòa (Th2). Trong khi điều hòa miễn dịch của thai kỳ thúc đẩy sự dung nạp của thai nhi, hệ thống miễn dịch của người mẹ không bị ức chế miễn dịch về mặt chức năng và có thể phản ứng nhanh hơn với các bệnh nhiễm trùng toàn thân. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ những thay đổi miễn dịch của thai kỳ làm thay đổi khả năng tự miễn dịch như thế nào.

Mang thai dẫn đến sự tiếp xúc mới với các chất gây dị ứng ở nhau thai và toàn thân khi DNA của thai nhi và các một số tế bào của thai đi vào tuần hoàn của mẹ (cơ chế vi mạch). Bệnh lý vi mạch của thai nhi có thể tương quan với bệnh tiến triển trong các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống và bệnh xơ cứng rải rác hệ thống. Cần phải nghiên cứu thêm để hiểu tác động của cơ chế vi mạch đối với hệ thống miễn dịch của người mẹ, đặc biệt là đối với sự tồn tại của vi mạch thai nhi trong hệ tuần hoàn của người mẹ trong nhiều năm sau khi mang thai. Cho đến nay vẫn chưa biết cơ chế vi mạch ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ và tiến trình của một bệnh tự miễn dịch, như ITP.

Nguy cơ và xử trí trước sinh

ITP thường xấu đi trong quá trình mang thai với chỉ 5,6% phụ nữ mắc ITP cải thiện số lượng tiểu cầu trong thai kỳ. Đa số phụ nữ có ITP từ trước bị giảm tiểu cầu nặng hơn trong thai kỳ và gần một nửa (49%) cần điều trị. Các yếu tố nguy cơ đối với bệnh nặng khi mang thai bao gồm cắt lách trước đó, cũng như thời gian đáp ứng ngắn với IVIG và / hoặc không có khả năng giảm bớt glucocorticoid. Số lượng tiểu cầu giảm nhanh chóng cho thấy ITP đang xấu đi: những bà mẹ này cần được theo dõi chặt chẽ hơn những bà mẹ có số lượng thấp ổn định.

Quyết định bắt đầu điều trị dựa trên mức độ giảm tiểu cầu, dấu hiệu chảy máu và tình trạng của thai kỳ. Trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai, số lượng tiểu cầu có thể được duy trì an toàn ở mức 20×10 9 –30×10 9 / L. Mục tiêu tiểu cầu cao hơn có thể được xem xét nếu có dấu hiệu chảy máu hoặc cần phải làm thủ thuật. Trong tam cá nguyệt thứ ba, số lượng tiểu cầu cần được theo dõi chặt chẽ. Khi người mẹ sắp sinh, số lượng tiểu cầu nên được điều trị để duy trì số lượng tiểu cầu trên 50 × 10 9 / L vì nguy cơ chảy máu trong khi sinh tăng khi số lượng tiểu cầu dưới 50 × 10 9 / L. Trong khi phần lớn phụ nữ bị ITP sẽ không bị chảy máu nhiều trong khi mang thai, chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ số lượng tiểu cầu nào và bệnh cảnh lâm sàng phải được xem xét khi dự tính điều trị,

Liệu pháp điều trị đầu tay tương tự như ITP ở bệnh nhân không mang thai. IVIG và glucocorticoid dường như có hiệu quả tương tự trong ITP chu sinh và ít ảnh hưởng đối với thai nhi. Glucocorticoid nên được giảm dần đến liều thấp nhất có thể; liều cao hơn của glucocorticoid (đặc biệt> 15 mg / ngày) có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường ở mẹ, tăng huyết áp và tăng cân quá mức và nguy cơ thai nhi có cân nặng bất thường. IVIG được coi là an toàn trong thai kỳ, tuy nhiên nguy cơ tạo huyết khối của IVIG là đáng chú ý do nguy cơ huyết khối đã tăng lên trong thai kỳ. Những bệnh nhân có thời gian đáp ứng với IVIG ngắn hơn có thể được hưởng lợi từ việc dùng thuốc thường xuyên hơn, chẳng hạn như liều thấp hơn được tiêm hai tuần một lần. Liệu pháp phối hợp cả glucocorticoid và IVIG có thể có hiệu quả ở những phụ nữ không đáp ứng đủ số lượng tiểu cầu với một trong hai phương pháp điều trị là đơn trị liệu. Nếu liệu pháp phối hợp không hiệu quả, nên xem xét các liệu pháp bước hai.

Các lựa chọn bước hai phải tính đến thời gian đáp ứng dự kiến ​​và quá trình mang thai. Một số liệu pháp dòng thứ hai cần nhiều tháng để có phản ứng. Ví dụ như Cyclosporine sẽ chỉ có hiệu quả khi sinh nếu được cân nhắc sớm hơn trong thai kỳ. Trong trường hợp khẩn cấp cần tăng số lượng tiểu cầu khẩn cấp, IVIG có hoặc không có steroid liều cao được khuyến cáo. Truyền tiểu cầu cũng có thể hữu ích. Nguy cơ của các liệu pháp chống tiêu sợi huyết trong thai kỳ là chưa rõ mặc dù nó an toàn và hiệu quả đối với chảy máu sau sinh.

Ngoài ra, tác động đến kết quả của bà mẹ và thai nhi phải được xem xét khi lựa chọn các liệu pháp điều trị bước hai. Globulin miễn dịch kháng D (Winrho®) đã được sử dụng cho phụ nữ RhD dương tính với ITP trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba, tuy nhiên có nguy cơ bị tán huyết ở cả mẹ và thai nhi (tùy thuộc vào tình trạng RhD của thai nhi). Rituximab có thể được xem xét, nhưng có thể gây giảm bạch huyết ở trẻ sơ sinh và suy giảm phản ứng với tiêm chủng. Azathioprine đã được sử dụng thành công trong thai kỳ với nhiều dữ liệu rộng rãi hơn về việc sử dụng trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống và ghép thận. Cắt lách nên tránh ngoại trừ ở những cơ sở khó điều trị nhất. Nếu cần, nên thực hiện cắt lách trong tam cá nguyệt thứ hai khi ít rủi ro nhất cho thai nhi do gây mê và kích thước tử cung không lớn. Đáng chú ý, cần phải tiêm vắc-xin và việc cắt lách sẽ làm tăng nguy cơ huyết khối của người mẹ. Các liệu pháp điều trị theo chỉ định của ITP chống chỉ định do kết quả có hại cho thai nhi bao gồm: thuốc ức chế syk, vinca alkaloid, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide và danazol.

Phụ nữ mang thai đã bị loại khỏi các thử nghiệm romiplostim và eltrombopag và dữ liệu an toàn lâu dài tối thiểu có sẵn về kết quả của thai nhi. Cả romiplostim và eltrombopag đều có khả năng đi qua nhau thai vì romiplostim sử dụng thụ thể fc và eltrombopag là một phân tử nhỏ. Phần lớn phụ nữ bị ITP trong thai kỳ đáp ứng với TPORA với một loạt trường hợp cho thấy tỷ lệ đáp ứng 77% mặc dù hầu hết những người được hỏi (70%) yêu cầu nhiều liệu pháp ITP đồng thời  Romiplostim có vẻ an toàn trong thai kỳ dựa trên cơ sở dữ liệu an toàn hạn chế từ nhà sản xuất và loạt trường hợp khác. Romiplostim có thể được ưu tiên hơn eltrombopag do không thải sắt và gây độc cho gan. Tuy nhiên, tác dụng trên gan của eltrombopag có thể được báo cáo rất nhiều trong các y văn do tác động can thiệp của eltrombopag đối với xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Báo cáo hang loạt ca cho thấy không có tác dụng phụ nào của eltrombopag trong thai kỳ ngoại trừ một trẻ sơ sinh bị tăng tiểu cầu kéo dài nhiều tuần sau khi sinh với người mẹ tiếp tục dùng eltrombopag trong khi cho con bú. TPO tái tổ hợp ở người (rhTPO) cũng đã được sử dụng thành công trong thai kỳ trong một loạt trường hợp, nhưng không có sẵn.

Nguy cơ và xử trí khi sinh đẻ

Cần được các BS sản khoa theo dõi chặt chẽ và cá thể hóa trên từng bệnh nhân. ITP có thể nặng hơn trong tam cá nguyệt thứ ba và cần theo dõi chặt chẽ, đặc biệt đối với những phụ nữ có số lượng tiểu cầu giảm nhanh. Đường sinh dựa trên chỉ định sản khoa. Lý tưởng nhất là số lượng tiểu cầu >50 × 10 9 / L trước khi sinh ngã âm đạo vì nguy cơ xuất huyết sau sinh tăng lên nếu <50 × 10 9 / L. Nếu một người mẹ muốn gây tê ngoài màng cứng hoặc sẽ sinh mổ lấy thai ngoài màng cứng, số lượng tiểu cầu >70 × 10 9 / L được khuyến nghị.  Ở một loạt bệnh nhân giảm tiểu cầu, nguy cơ chảy máu khi gây tê ngoài màng cứng là 0,2% khi số lượng tiểu cầu >70 × 10 9 / L. Đối với gây tê tủy sống, số lượng tiểu cầu 50 × 10 9 / L được coi là an toàn. Nếu người mẹ yêu cầu mổ lấy thai cấp cứu, có thể tiến hành gây mê toàn thân một cách an toàn với số lượng tiểu cầu > 30 × 10 9 / L. Kiểm soát cơn đau sau sinh có thể bao gồm NSAID trừ khi số lượng tiểu cầu <70 × 10 9 / L. Phụ nữ mắc ITP vẫn có nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch và có thể chỉ định dự phòng thường quy.

ITP có thể nặng hơn sau khi sinh, đặc biệt ở những phụ nữ có tiền sử cắt lách và tất cả đều phải được theo dõi chặt chẽ về tình trạng xuất huyết sau sinh. Tỷ lệ xuất huyết sau sinh thay đổi theo từng loạt trường hợp từ 1,9% đến 22% với tỷ lệ lên đến 24% ở phụ nữ có số lượng tiểu cầu dưới 50 × 10 9 / L. Đa số phụ nữ bị ITP không có biến chứng băng huyết sau sinh vì cơ chế cầm máu quan trọng nhất sau sinh là sự go hồi tử cung sau sinh.

Nguy cơ và xử trí trẻ sơ sinh

Sau khi sinh, cần theo dõi chặt chẽ trẻ sơ sinh vì 21% đến 28% sẽ phát triển giảm tiểu cầu có lẽ do chuyển thụ động các tự kháng thể của mẹ chống lại các kháng nguyên tiểu cầu. Đa số bị giảm tiểu cầu nhẹ không chảy máu đe dọa tính mạng. Dưới 1% trẻ sơ sinh bị xuất huyết nội sọ. Nguy cơ giảm tiểu cầu tăng lên nếu anh chị em ruột bị giảm tiểu cầu khi sinh hoặc nếu mẹ đã cắt lách. Hầu hết dữ liệu cho thấy việc điều trị của người mẹ và số lượng tiểu cầu trong thời kỳ mang thai không ảnh hưởng đến nguy cơ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh. Không nên cố gắng đo số lượng tiểu cầu của thai nhi bằng cách lấy mẫu máu qua TM rốn hoặc máu tĩnh mạch da đầu thai nhi vì nguy cơ xuất huyết và có thể dẫn đến số lượng tiểu cầu thấp giả.

Mặc dù hầu hết trẻ sơ sinh không bị ảnh hưởng, điều quan trọng là tránh chấn thương cho trẻ sơ sinh trong khi sinh và việc sử dụng Forceps và giác hút không khuyến khích. Sau khi sinh, cần đếm số lượng tiểu cầu trong máu cuống rốn. Nếu con số này <100 × 10 9 / L, nên lấy số lượng tiểu cầu máu ngoại vi và theo dõi cho đến khi số lượng tiểu cầu ổn định >100 × 10 9/L. Cần loại trừ chứng giảm tiểu cầu giả vì nó thường xảy ra khi lấy máu cuống rốn do tỷ lệ đông máu trong mẫu cao hơn. Số lượng tiểu cầu có thể giảm trong 1-3 ngày đầu đời. Điều trị bằng IVIG được chỉ định nếu trẻ sơ sinh có dấu hiệu chảy máu và / hoặc số lượng tiểu cầu dưới 30 × 10 9 / L. Nếu có xuất huyết nội sọ, số lượng tiểu cầu nên được giữ >100 × 10 9 / L trong một tuần và sau đó >50 × 10 9 / L trong tuần thứ hai. Truyền tiểu cầu cũng có thể được chỉ định khi số lượng tiểu cầu ≥50 × 10 9 / L.

Nuôi con bằng sữa mẹ và ITP

Đa số phụ nữ mắc ITP có thể cho con bú nếu muốn. Hiếm khi, việc cho con bú có thể gây ra chứng giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh dai dẳng, tình trạng này sẽ tự khỏi khi ngừng cho con bú. Nếu có tình trạng giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh dai dẳng, nên ngừng cho con bú. Nếu mẹ muốn tiếp tục cho con bú sau khi số lượng tiểu cầu của trẻ phục hồi, thì mẹ nên vắt sữa để duy trì khả năng cho con bú. Có thể tiếp tục cho con bú nếu số lượng tiểu cầu của em bé được cải thiện và duy trì ổn định sau khi bắt đầu lại. Điều trị ITP của người mẹ cũng có thể ảnh hưởng đến việc tư vấn về việc cho con bú vì một số loại thuốc được tiết qua sữa mẹ như glucocorticoid. Eltrombopag cũng có thể được tiết qua sữa mẹ vì chứng giảm tiểu cầu dai dẳng sau khi sinh đã được ghi nhận ở một trẻ sơ sinh có mẹ cho con bú trong khi dùng eltrombopag.

Kết luận

ITP có thể được quản lý thành công trong môi trường chu sinh với sự theo dõi và phối hợp chặt chẽ với sản khoa và nhi khoa. Mặc dù các bà mẹ có nguy cơ nặng hơn ITP khi thai kỳ tiến triển và gần một nửa cần điều trị, ITP không phải là chống chỉ định cho thai kỳ. Liệu pháp đầu tay bao gồm glucocorticoid hoặc IVIG. Liệu pháp phối hợp có thể được sử dụng nếu không có đáp ứng đầy đủ với các liệu pháp đầu tay. Liệu pháp điều trị thứ hai có thể thành công, nhưng cần thảo luận với người mẹ về những rủi ro có thể xảy ra đối với bản thân và thai nhi.  TPORA và rhTPO cho thấy an toàn trong thai kỳ nhưng dữ liệu còn hạn chế. Cần có nhiều nghiên cứu tiếp theo để hiểu tác động của điều hòa miễn dịch của thai kỳ đối với sự phát triển và mức độ nghiêm trọng của ITP trong thời kỳ chu sinh.

Nguồn: