Bs Nguyễn Hoàng Kim Ngân - 

Chấn thương là một nguyên nhân chính gây tử vong trên toàn thế giới, và chảy máu là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu có thể phòng ngừa được. Khoảng 1/4 bệnh nhân bị chấn thương nặng phát triển tình trạng rối loạn đông máu được gọi là rối loạn đông máu do chấn thương (TIC - Trauma-induced coagulopathy), là nguyên nhân gây tử vong trong 30-50% trường hợp. Hiểu biết về sinh lý bệnh của TIC là điều cần thiết để giảm tỷ lệ tử vong do chấn thương .

SINH LÝ BỆNH CỦA TIC

Phản ứng đông máu bình thường bắt đầu khi lớp nội mạc mạch máu bị tổn thương. Điều này hoạt hóa các tiểu cầu bám vào vị trí tổn thương, tạo thành nút tiểu cầu ban đầu và dòng thác đông máu, được khuếch đại bởi các tiểu cầu được hoạt hóa, dẫn đến sự hình thành thrombin, phân cắt fibrinogen thành fibrin. Các monome fibrin liên kết chéo với các tiểu cầu được kết tập, làm ổn định hơn nữa sự hình thành cục máu đông. Ở điều kiện bình thường, quá trình chống đông máu và tiêu sợi huyết hạn chế sự hình thành cục máu đông quá mức để duy trì sự thông thoáng của mạch máu. Hình 1 trong tài liệu bổ sung điện tử mô tả chi tiết mô hình đông máu dựa trên tế bào (ESM Hình.1 S1).

TIC bắt nguồn từ tổn thương mô nghiêm trọng kết hợp với sốc mất máu, dẫn đến không có khả năng hình thành và duy trì các cục máu đông dẫn đến chảy máu quá nhiều và tình trạng sốc tồi tệ hơn và rơi vào một vòng luẩn quẩn. Trong TIC, cơ chế điều hòa cầm máu qua trung gian tế bào bị suy giảm. TIC nội sinh khác với rối loạn đông máu do hồi sức ngoại sinh liên quan đến điều trị, được gây ra do pha loãng các yếu tố đông máu với dịch truyền và các sản phẩm máu. Tuy nhiên, các yếu tố này cũng có thể hiện diện trong TIC.

Tổn thương mô và tế bào nội mô phạm vi rộng làm mất glycocalyx nội mô và tăng biểu hiện yếu tố mô (TF), và cả hai đều hoạt hóa quá trình đông máu (Hình 1 và ESM Hình S1). Các tế bào chết giải phóng các thành phần nội bào, chẳng hạn như DNA không có tế bào, histon và HMGB-1 (high mobility group box protein 1), báo hiệu sự tổn thương mô và do đó được gọi là “các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương” (DAMP).

Hình 1. Sinh lý bệnh, chẩn đoán và điều trị TIC. A Chức năng tế bào nội mô bình thường hạn chế đông máu tự phát xảy ra. B Rối loạn đông máu do chấn thương (TIC) phát sinh do tổn thương mô nghiêm trọng và sốc mất máu. TIC được đặc trưng bởi sự hoạt hóa tế bào nội mô lan rộng với sự giải phóng glycocalyx, suy giảm chức năng tiểu cầu, tiêu thụ các yếu tố đông máu, rối loạn điều hòa quá trình chống đông và tăng tiêu sợi huyết. Kết hợp với nhau, các yếu tố này dẫn đến việc không có khả năng hình thành và duy trì các cục máu đông. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch được hoạt hóa và phản ứng chéo với cấc tiểu cầu được hoạt hóa. Ví dụ, bạch cầu trung tính tạo ra bạch cầu đa nhân trung tính (NETs), và đại thực bào di chuyển đến vị trí tổn thương. Xem ESM Hình S1 để biết mô tả chi tiết về mô hình đông máu dựa trên tế bào. TIC thường được định nghĩa là tỷ prothrombin ≥ 1,2. Các xét nghiệm cầm máu viscoelastic (VHA; xem thêm ESM Hình S2) trong quá trình đang chảy máu có thể cho thấy tình trạng giảm đông máu mà không có hoặc kèm theo tiêu sợi huyết, như minh họa ở đây. TIC sớm có thể được điều trị bằng cách kiểm soát chảy máu, dùng axit tranexamic sớm, hạn chế truyền dịch tinh thể và truyền máu cân bằng các tế bào hồng cầu với các sản phẩm huyết tương và tiểu cầu sớm trong khi duy trì mức điện giải và nhiệt độ thích hợp.C Sau khi cầm máu, TIC có thể chuyển sang dạng tăng đông. Thời gian của sự chuyển dạng này có thể thay đổi từ vài phút đến hàng giờ sau tổn thương và tùy theo bệnh nhân và thương tích cụ thể. Viêm, rối loạn chức năng nội mô và tiểu cầu có thể dẫn đến huyết khối (vi mô) và rối loạn chức năng cơ quan trong giai đoạn này.

Khoảng một nửa bệnh nhân bị TIC, tiểu cầu bị rối loạn chức năng kết dính và kết tập. Rối loạn chức năng tiểu cầu này, được gọi là "tiểu cầu kiệt sức", không được phát hiện bởi đếm số lượng tiểu cầu, thường là bình thường. Tình trạng kiệt sức được cho là do sự hoạt hóa tiểu cầu quá mức từ yếu tố mô TF, yếu tố Von Willebrand, và DAMPs. Rối loạn chức năng tiểu cầu làm suy giảm quá trình cầm máu ngay cả khi nồng độ các yếu tố đông máu trong máu được duy trì trong giới hạn bình thường.

Đáp ứng viêm đối với thương tổn do chấn thương lớn là kết quả của việc giải phóng một lượng lớn DAMPs, không chỉ từ các mô bị tổn thương hoặc hoại tử mà còn từ sự giải phóng các tế bào miễn dịch được hoạt hóa như bạch cầu trung tính. DAMPs là chất trung gian tiền viêm mạnh, làm hoạt hóa tiểu cầu và bạch cầu, nhưng cũng là hệ thống bổ thể, dẫn đến làm tăng nồng độ C3a và C5a. Đổi lại, các tế bào miễn dịch bẩm sinh và các yếu tố bổ thể kích hoạt giải phóng các cytokine, tiếp tục khuếch đại phản ứng viêm và dẫn đến một chu kỳ kéo dài toàn thân. Trong tổn thương mô khu trú, đáp ứng viêm sẽ tự giới hạn và thúc đẩy quá trình sửa chữa mô. Tuy nhiên, khi mô bị tổn thương nghiêm trọng, phản ứng này có thể bị hoạt hóa quá mức, kéo dài quá mức và mất khả năng khu trú, dẫn đến phản ứng toàn thân.

Điều thú vị là các tiểu cầu tương tác hai chiều với các bạch cầu trong tuần hoàn bằng cách hình thành các tập hợp tiểu cầu-bạch cầu (PLAs). PLA là chất hoạt hóa mạnh phản ứng miễn dịch, kích thích bạch cầu di chuyển đến vị trí tổn thương. Mặt khác, các bạch cầu đa nhân (ETs extracellular traps) (Hình 1 B) từ các bạch cầu trung tính hoạt hóa và đại thực bào được giải phóng, thúc đẩy sự kết tập tiểu cầu và hình thành thrombin .

Các yếu tố đông máu thường bị cạn kiệt trong TIC do tiêu thụ toàn thân, pha loãng và giảm do sự sản xuất quá mức một số protein của hệ thống chống đông máu và tiêu sợi huyết (ESM Hình S1), chủ yếu là protein C hoạt hóa (APC) và plasmin. APC làm giảm các yếu tố đông máu FVa và FVIIIa và thúc đẩy hoạt động của yếu tố hoạt hóa plasminogen mô, chất này chuyển hóa plasminogen thành plasmin. Sản xuất plasmin cao làm phân hủy fibrin và fibrinogen, dẫn đến tăng tiêu sợi huyết. Hơn nữa, sự hình thành thrombin giảm làm thay đổi sự hình thành cục máu đông, dẫn đến mạng lưới fibrin dày và lỏng lẻo dễ bị ly giải hơn. Kết quả là sự phá vỡ các cục máu đông mới hình thành, càng làm chảy máu nhiều hơn .

Một số phản ứng đông máu yêu cầu canxi ion hóa như một đồng yếu tố. Trong TIC, canxi được tiêu thụ trong quá trình đông máu và bị bất hoạt bởi các sản phẩm máu chứa citrate, làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn đông máu.

Khi bệnh nhân sống sót sau chấn thương và chảy máu ban đầu, TIC chuyển từ trạng thái giảm đông máu sang trạng thái tăng đông (Hình 1 C), do đó làm tăng nguy cơ biến cố huyết khối tắc mạch và rối loạn chức năng cơ quan. Sự thay đổi này xảy ra trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi bị thương. Nó được bắt đầu bởi sự tồn tại của tổn thương nội mô, các tế bào miễn dịch và tiểu cầu được hoạt hóa, và các DAMP đang tuần hoàn tạo ra một môi trường tiền đông.

CHẨN ĐOÁN VÀ QUẢN LÝ TIC

TIC theo định nghĩa cổ điển là tỷ prothrombin từ 1,2 trở lên. Tuy nhiên, thông số đơn lẻ này không thể mô tả chuỗi thay đổi đông máu phức tạp liên quan đến TIC. Nồng độ fibrinogen dưới 1,5 g/L thường do tiêu thụ và ly giải fibrinogen và có liên quan đến kết cục xấu. Các xét nghiệm đông máu thông thường (CCTs) không đánh giá được rối loạn chức năng tiểu cầu. Nồng độ D-dimer thường tăng do phản ứng chung với chấn thương nặng và không đủ đặc hiệu để đánh giá sự tiêu sợi huyết trong TIC. Các xét nghiệm cầm máu viscoelastic (VHAs), chẳng hạn ROTEM (rotational thromboelastometry) hoặc đo độ đàn hồi cuc máu đông TEG (thromboelastography (ESM Fig. S2), giúp đánh giá riêng sự đóng góp của tiểu cầu và fibrinogen vào sự hình thành cục máu đông và có thể cho kết quả nhanh (5–20 phút). Vì những lý do này, VHAs ngày càng trở nên phổ biến đối trong việc điều trị TIC. Lực lượng đặc nhiệm Châu Âu về chăm sóc chảy máu nâng cao trong Chấn thương ủng hộ việc sử dụng VHAs nhưng không khuyến cáo các mục tiêu điều trị cụ thể. Trong một thử nghiệm gần đây, liệu pháp điều trị tăng cường theo hướng dẫn VHAs không mang lại kết quả tốt hơn liệu pháp điều trị theo hướng dẫn của CCT (ESM Hình. S3).

Các biện pháp can thiệp cầm máu kiểm soát tổn thương (Hình 1B) là cần thiết để ngăn chặn sự tiến triển của TIC. Chúng bao gồm hạ huyết áp cho phép để giảm thiểu việc truyền dịch và pha loãng các yếu tố đông máu, sử dụng sớm axit tranexamic để hạn chế sản xuất plasmin và giảm quá trình tiêu sợi huyết, và kích hoạt sớm các quy trình truyền máu khối lượng lớn, thực hiện chiến lược truyền máu cân bằngvới khối hồng cầu, huyết tương và tiểu cầu theo tỉ lệ 1:1:1. Dựa theo sinh lý bệnh, việc dùng fibrinogen và canxi như yếu tố thiết yếu của dòng thác đông máu cũng là điều cần thiết. Điều chỉnh tình trạng hạ thân nhiệt và nhiễm toan để tạo điều kiện thuận lợi cho các phản ứng đông máu bằng là thực hành lâm sàng phổ biến, ngay cả khi không có sự ủng hộ trực tiếp từ các thử nghiệm lâm sàng.

Sau khi máu ngừng chảy,dự phòng các biến cố huyết khối do tình trạng tăng đông sau TIC cần được chỉ định. Điều trị dự phòng huyết khối trong vòng 24 giờ kể từ khi cầm máu được khuyến cáo (Hình 1 C).

Khoảng trống kiến ​​thức và sự phát triển trong tương lai

Các thử nghiệm đang diễn ra (ESM Fig. S3) đánh giá việc sử dụng sớm fibrinogen hoặc chất kết tủa lạnh và việc sử dụng các yếu tố đông máu cụ thể để điều chỉnh TIC. Cần nghiên cứu thêm về vai trò của quá trình viêm, cơ chế tăng đông máu và rối loạn chức năng cơ quan trong giai đoạn TIC muộn. Hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh phức tạp và theo thời gian của TIC có thể giúp giảm tử vong có thể phòng ngừa được do sốc chấn thương và rối loạn chức năng cơ quan trong tương lai.

Bài gốc: “Trauma-induced coagulopathy”, Derek J. B. Kleinveld, Sophie R. Hamada & Claudio Sandroni, Intensive Care Medicine (2022)

Phụ lục

ESM Fig. S1

ESM Fig S1: Mô hình đông máu, kháng đông và tiêu sợi huyết dựa trên tế bào

Tế bào nội mô và tiểu cầu đẩy nhau trong điều kiện bình thường, giới hạn quá trình đông máu tự phát. Mặt khác, oxit nitric và prostacyclin ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu. Tuy nhiên, khi tổn thương mạch máu xảy ra, làm tổn thương các tế bào nội mô, lớp collagen dưới nội mô tiếp xúc với tiểu cầu, gây ra hiện tượng hoạt hóa tiểu cầu. Các tiểu cầu được hoạt hóa giải phóng adenosine diphosphate (ADP) và thromboxane (TXA2) cùng với yếu tố von Willebrand (VWF) được giải phóng bởi các tế bào nội mô, thrombin và các phân tử liên quan đến thương tổn (DAMPs), tiếp tục khuếch đại sự hoạt hóa tiểu cầu. Tiểu cầu kết dính với collagen dưới nội mô và các phân tử VWF, tạo thành cục tiểu cầu. Cục máu đông ban đầu này được củng cố bởi lưới fibrin được tạo ra bởi dòng thác đông máu (xem bên dưới), kết dính các tiểu cầu lại với nhau.

Yếu tố mô (TF) và bạch cầu hiện diện trên các tế bào nội mô bị tổn thương, liên kết với yếu tố đông máu VII (FVII) có trong tuần hoàn, kích hoạt nó, và tạo ra phức hợp TF-FVIIa bắt đầu dòng thác đông máu (khởi phát). Các chức năng của phức hợp TF-FVIIa tăng gấp đôi. Một mặt, nó kích hoạt yếu tố X thành FXa, cùng với đồng yếu tố FVa, tạo thành một phức hợp biến prothrombin thành thrombin. Thrombin phân cắt fibrinogen thành các đơn phân fibrin để tạo ra lưới fibrin tương lai. Đồng thời, thrombin cũng khuếch đại phản ứng ban đầu bằng cách kích hoạt yếu tố VIII, yếu tố XI, và tiểu cầu (khuếch đại). Mặt khác, phức hợp TF-FVIIa cũng kích hoạt yếu tố IX. Yếu tố XII hoạt hóa từ các bề mặt như collagen, tế bào nội mô và tiểu cầu hoạt hóa. Yếu tố XIIa chuyển đổi yếu tố XI thành XIa, khuếch đại quá trình đông máu. Yếu tố IXa, cùng với tiểu cầu và yếu tố VIIIa được hoạt hóa trong suốt quá trình khuếch đại, tiếp tục lan truyền quá trình đông máu bằng cách hình thành một lượng lớn thrombin và do đó, fibrin (sự lan truyền). Yếu tố đông máu XIII, cũng được hoạt hóa bởi thrombin, liên kết chéo với các monome fibrin tạo thành các polyme. Mạng lưới fibrin liên kết chéo làm ổn định cục tiểu cầu.

Chống đông là một quá trình cầm máu quan trọng giúp giảm sự hình thành quá mức thrombin. Chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI) giới hạn con đường TF - FVIIa - FXa. Ngoài ra, antithrombin (AT) bắt giữ thrombin, giới hạn dòng thác đông máu. Các thụ thể nội mô thrombomodulin (TM) và thụ thể protein C nội mô (EPCR) kích hoạt protein C. Protein C hoạt hóa (APC), với đồng yếu tố của nó là protein S, phân hủy FVa và FVIIIa.

Bên cạnh tác dụng chống đông máu, tiêu sợi huyết hạn chế sự hình thành fibrin dư thừa. Tế bào nội mô giải phóng chất hoạt hóa plasminogen mô (tPA) và urokinase (uPA), chất này chuyển plasminogen thành plasmin. Chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1) ức chế tPA. Plasmin phân cắt fibrin (tiêu sợi huyết) thành các sản phẩm phân giải fibrin (ví dụ, D-dimers). Plasmin cũng gây ra sự phân hủy của một số protein đông máu (ví dụ FVa, FVIIIa). Antiplasmin (α2-AP) ức chế hoạt động của plasmin. Trong quá trình đông máu bình thường thích nghi này, sự đông máu được cân bằng bởi phản ứng chống đông máu và tiêu sợi huyết.

ESM Fig 2

ESM Hình S2: Các xét nghiệm cầm máu viscoelastic (VHAs). VHA là xét nghiệm đông máu toàn phần để chẩn đoán động học của quá trình hình thành cục máu đông. Dấu vết đại diện của quá trình tiêu sợi huyết để phân biệt các thông số khác nhau trong cả TEG và ROTEM được tiến hành. Trong các xét nghiệm này, việc hình thành cục máu đông khác nhau được đánh giá để chẩn đoán các thành phần khác nhau của đông máu bị ảnh hưởng bởi TIC. Các từ viết tắt– α: alpha-angle; A5: amplitude 5 minutes after CT; CFT: clot formation time; CT: clotting time; K: kinetics; Li30, LY30: lysis index 30 minutes after CT (ROTEM) or after MA (TEG); MA: maximum amplitude; MCF: maximum clot firmness; ML; maximum lysis during run-time of the assay (ROTEM); R: reaction time.

ESM Fig 3

ESM Hình S3: Tổng quan theo thứ tự thời gian của các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy hiệu quả của các phương pháp điều trị hồi sức chấn thương đang được sử dụng hiện nay. Các can thiệp được báo cáo bằng màu xanh lá cây cho các thử nghiệm [1-5] cho thấy lợi ích ở kết cục chính. Đối với các thử nghiệm [6-9] không cho thấy lợi ích ở kết cục chính nhưng tích cực trong các phân tích sau đó hoặc phân tích dưới nhóm, là các can thiệp được báo cáo bằng màu cam. Thử nghiệm RepHILL không cho thấy lợi ích từ việc truyền hồng cầu (RBCs) trước khi nhập viện và huyết tương đông khô (màu đỏ). COMBAT cho kết quả âm tính trong kết cục chính, nhưng khi dữ liệu được kết hợp với PAMPER, huyết tương sớm có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống sót khi thời gian truyền sớm hơn 20 phút. Một lựa chọn các thử nghiệm sắp tới được báo cáo ở ngoài cùng bên phải (nguồn: Clinical tests.gov). Các thử nghiệm sắp tới này đang nghiên cứu máu toàn phần so với các thành phần máu, việc bổ sung sớm fibrinogen hoặc sử dụng các yếu tố cô đặc để điều chỉnh TIC.