BS Vũ Thị Lê Thùy – Khoa Nội thận-nội tiết

1. Chức năng tuyến giáp thay đổi trong thai kỳ

Mang thai bình thường có liên quan đến sự gia tăng bài tiết iốt ở thận, tăng protein liên kết với thyroxine, tăng sản xuất hormone tuyến giáp và tác dụng kích thích tuyến giáp của hCG. Tất cả các yếu tố này ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng tuyến giáp ở bệnh nhân mang thai. Tuyến giáp khỏe mạnh thích nghi với những thay đổi này thông qua những thay đổi trong chuyển hóa hormone tuyến giáp, sự hấp thu iốt và sự điều chỉnh của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến giáp. Do đó các xét nghiệm chức năng tuyến giáp của phụ nữ mang thai khỏe mạnh khác với các phụ nữ không mang thai khỏe mạnh. Hơn nữa, phạm vi tham chiếu cho các xét nghiệm được áp dụng rộng rãi nhất, TSH và thyroxine tự do (FT4), có thể khác nhau đáng kể ở các quần thể khác nhau.

Sau khi thụ thai, lưu hành globulin liên kết thyroxine (TBG) và tổng nồng độ T4 (TT4) tăng vào tuần thứ 7 của thai kỳ và đạt đến đỉnh điểm vào khoảng tuần thứ 16 của thai kỳ. Những nồng độ này sau đó vẫn còn cao cho đến khi sinh con. Trong ba tháng đầu, hCG của mẹ kích thích trực tiếp thụ thể TSH, tăng sản xuất hormone tuyến giáp và dẫn đến giảm nồng độ TSH trong huyết thanh. Do đó, trong thời kỳ mang thai, phụ nữ có nồng độ TSH huyết thanh thấp hơn so với trước khi mang thai và TSH dưới giới hạn thấp hơn không mang thai là 0,4 mU/L được ghi nhận ở 15% phụ nữ khỏe mạnh trong ba tháng đầu của thai kỳ. Tại Nhật Bản, TSH bị ức chế dưới 0,6 mU/L thường được quan sát tương tự trong ba tháng đầu của thai kỳ. Tỷ lệ phụ nữ bị TSH bị ức chế giảm xuống còn khoảng 10% trong tam cá nguyệt thứ hai và 5% trong tam cá nguyệt thứ ba.

Đo nồng độ FT4 bằng xét nghiệm miễn dịch tự động dẫn đến giảm đáng kể phụ thuộc và xét nghiệm nồng độ FT4 huyết thanh đo được trong tam cá nguyệt thứ ba, mặc dù đo trực tiếp T4 tự do bằng các phương pháp chính xác hơn không cho thấy mức độ giảm tương tự. Các xét nghiệm miễn dịch tự động cho FT4, được sử dụng trong hầu hết các phòng thí nghiệm lâm sàng, rất phức tạp ở phụ nữ mang thai do sự gia tăng TBG và giảm nồng độ albumin. Các phương pháp đo trực tiếp khác, chẳng hạn như đo bằng thẩm tách cân bằng, siêu lọc hoặc sắc ký lỏng / phép đo khối phổ song song (LC / MS / MS) ít bị ảnh hưởng bởi những thay đổi liên quan đến thai trong protein huyết thanh nhưng đắt hơn và ít phổ biến hơn . Do đó, các xét nghiệm miễn dịch tự động được sử dụng để phân tích FT4 huyết thanh vẫn được sử dụng rộng rãi, nhưng những lưu ý quan trọng được thảo luận ở trên phải được lưu ý. Việc sử dụng các phạm vi tham chiếu cụ thể dựa trên dân số, ba tháng vẫn là cách tốt nhất để xử lý vấn đề này.

2. Phạm vi tham chiếu bình thường cho nồng độ TSH huyết thanh trong mỗi ba tháng của thai kỳ

Sự thay đổi hướng xuống của phạm vi tham chiếu TSH xảy ra trong thai kỳ, với mức giảm ở cả giới hạn dưới (giảm khoảng 0,1-0,2 mU/L) và giới hạn trên của TSH (giảm khoảng 0,5-1 mU/L) so với không mang thai. Sự giảm TSH huyết thanh lớn nhất được ghi nhận trong ba tháng đầu tiên do nồng độ hCG trong huyết thanh tăng trực tiếp kích thích thụ thể TSH và do đó làm tăng sản xuất hormone tuyến giáp. Sau đó, TSH huyết thanh và phạm vi tham chiếu của nó tăng dần trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba, nhưng dù sao vẫn thấp hơn ở phụ nữ không mang thai. Vì nồng độ hCG cao hơn trong nhiều lần mang thai đôi so với khi mang thai đơn, sự thay đổi giảm trong khoảng tham chiếu TSH là lớn hơn trong các trường hợp mang thai đôi. Trong một nghiên cứu trên 63 phụ nữ có nồng độ hCG> 200.000 IU/L, TSH bị ức chế (<0,2 mU/L) ở 67% phụ nữ và 100% phụ nữ nếu nồng độ hCG> 400.000 IU/L. Xác định phạm vi tham chiếu TSH huyết thanh nên tính đến lượng iốt nạp vào, mức độ dương tính kháng thể TPO và chỉ số khối cơ thể (BMI).

Mặc dù sự thay đổi đi xuống trong phạm vi tham chiếu TSH được nhìn thấy trong tất cả các quần thể, nhưng mức độ giảm này thay đổi đáng kể giữa các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau. Các nghiên cứu ban đầu về phụ nữ mang thai ở Hoa Kỳ và Châu Âu lần đầu tiên đưa ra khuyến nghị về giới hạn tham chiếu trên TSH là 2,5 mU/L trong ba tháng đầu và 3,0 mU/L trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây hơn ở phụ nữ mang thai ở châu Á, Ấn Độ và Hà Lan, chỉ cho thấy sự giảm nhẹ ở giới hạn tham chiếu trên. Một nghiên cứu trên 4800 phụ nữ mang thai ở Trung Quốc gần đây đã chỉ ra rằng sự thay đổi trong phạm vi tham chiếu TSH xảy ra ở tuần thứ 7-12, nhưng giới hạn tham chiếu trên chỉ giảm từ 5,31 xuống 4,34 mU/L. Dữ liệu riêng biệt từ một thử nghiệm can thiệp trong tương lai gần đây tại Hoa Kỳ hỗ trợ cho phát hiện này. Phân tích chỉ số TSH và FT4 tại điểm đặt ở phụ nữ mang thai cho thấy việc giảm FT4 chỉ được quan sát thấy khi TSH huyết thanh lớn hơn 4,8 mU/L. Các nghiên cứu tương tự ở phụ nữ mang thai ở Ấn Độ và Hàn Quốc cho thấy mức giảm khiêm tốn trong giới hạn TSH trên ba tháng đầu là 0,5-1,0 mU/L. Trong một số trường hợp, điều này không khác biệt về mặt thống kê với khi không mang thai. Do đó, bằng chứng hiện tại chỉ hỗ trợ một sự thay đổi giảm nhẹ trong phạm vi tham chiếu trên của TSH xảy ra trong ba tháng đầu của thai kỳ, thường không thấy trước tuần 7.

Việc giảm phạm vi tham chiếu TSH thấp hơn được quan sát thấy trong thai kỳ trong hầu hết các nghiên cứu. Trong một tỷ lệ nhỏ phụ nữ, TSH có thể không bị phát hiện (<0,01 mU/L), nhưng vẫn đại diện cho một thai kỳ bình thường. Để giải quyết tầm quan trọng lâm sàng của TSH huyết thanh giảm trong thai kỳ, điều quan trọng cần lưu ý là cường giáp dưới lâm sàng không liên quan đến kết quả thai kỳ bất lợi. Do đó, nồng độ TSH của mẹ thấp nhưng có thể phát hiện được có thể không có ý nghĩa lâm sàng. Phạm vi TSH đã được chứng minh là thay đổi một chút tùy thuộc vào các phương pháp phân tích khác nhau, mặc dù biến thể này không có ý nghĩa lâm sàng. Một cách tiếp cận để giảm sự thay đổi này là sử dụng phép tính bội số trung bình để so sánh các giá trị giữa các xét nghiệm. Tính toán này chia một giá trị riêng cho trung bình dân số. Giá trị kết quả không bị ảnh hưởng bởi sự khác biệt giữa các xét nghiệm.

Sự đa dạng về địa lý và dân tộc ảnh hưởng đáng kể tồn tại ở nồng độ TSH trong thai kỳ. Để cung cấp hướng dẫn cho tất cả bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng, hội thảo khuyến nghị sử dụng các phạm vi và giới hạn cụ thể của tam cá nguyệt sau đây khi không có đánh giá địa phương. Trong ba tháng đầu tiên, phạm vi tham chiếu giới hạn dưới của TSH có thể giảm khoảng 0,4 mU/L, trong khi phạm vi tham chiếu trên giảm khoảng 0,5 mU/L. Đối với bệnh nhân điển hình trong thai kỳ sớm, điều này tương ứng với giới hạn tham chiếu trên TSH là 4.0 mU / L. Giới hạn tham chiếu này thường được áp dụng bắt đầu từ ba tháng đầu, cuối tuần 7-12, với sự quay trở lại dần dần về phạm vi giống không mang thai trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba.

■ KIẾN NGHỊ 1:

Khi có thể, phạm vi tham chiếu cụ thể của ba tháng dựa trên dân số đối với TSH huyết thanh nên được xác định thông qua đánh giá đại diện dữ liệu dân số địa phương về thực hành chăm sóc sức khỏe. Xác định phạm vi tham chiếu chỉ nên bao gồm phụ nữ mang thai không có bệnh tuyến giáp, lượng iốt tối ưu và tình trạng TPOAb âm tính (khuyến nghị mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

3. Phương pháp tối ưu để đánh giá nồng độ T4 trong huyết thanh khi mang thai

T4 không liên kết chỉ chiếm khoảng 0,03% hàm lượng TT4 (T4 toàn phần) trong huyết thanh. Điều quan trọng, chỉ FT4 (T4 tự do) là có sẵn cho sự hấp thu mô, so với phần còn lại của T4 liên kết với protein huyết thanh, chủ yếu là TBG. Nồng độ TT4 trong huyết thanh được đo trong phạm vi nanomol, trong khi nồng độ FT4 được đo trong phạm vi picomol. Một phần vì điều này, việc đo FT4 khi có nồng độ T4 ràng buộc cao đã chứng tỏ là thách thức. Thách thức này đặc biệt đúng trong điều kiện thay đổi nồng độ protein liên kết, chẳng hạn như mang thai.

Lọc máu cân bằng và siêu lọc được sử dụng để tách FT4 huyết thanh vật lý khỏi T4 bị ràng buộc trước khi phân tích thẩm tách hoặc siêu lọc. Mặc dù về mặt lý thuyết chúng không bị ảnh hưởng bởi những thay đổi trong protein liên kết và kháng thể dị thể, các xét nghiệm dựa trên thẩm tách cân bằng cổ điển hoặc siêu lọc rất tốn công, tốn thời gian, tốn kém và không có sẵn rộng rãi.

Như đã lưu ý ở trên, phép đo FT4 được thực hiện bằng xét nghiệm miễn dịch tương tự gián tiếp được sử dụng bởi phần lớn các phòng thí nghiệm lâm sàng, phần lớn là do khả năng của nó được thực hiện nhanh chóng trên nền tảng tự động. Thật không may, cách tiếp cận này có xu hướng không chính xác trong bối cảnh mang thai vì sự phá vỡ cân bằng ban đầu, một quá trình phụ thuộc vào pha loãng, nhiệt độ, thành phần đệm, ái lực và nồng độ của thuốc thử kháng thể T4 và khả năng liên kết T4 trong mẫu huyết thanh. Nồng độ protein cao trong các mẫu huyết thanh có xu hướng dẫn đến giá trị FT4 cao hơn, trong khi nồng độ protein thấp có khả năng mang lại giá trị FT4 thấp hơn. Để giảm liên kết không đặc hiệu và vô hiệu hóa tác dụng của axit béo không ester hóa trong huyết thanh FT4, albumin được thêm vào trong một số xét nghiệm.

Tuy nhiên, chính Albumin liên kết T4 và khi được bổ sung đủ lượng, có thể phá vỡ trạng thái cân bằng. Tuy nhiên, các xét nghiệm miễn dịch FT4 hiện đang sử dụng hoạt động khá tốt trong nhiều trường hợp và thường báo cáo chính xác cả mức FT4 thấp trong tình trạng thiếu hụt hormone tuyến giáp và mức FT4 cao trong tình trạng dư thừa hormone tuyến giáp.

Ở phụ nữ mang thai nồng độ TBG và axit béo không ester hóa cao hơn và nồng độ albumin thấp hơn so với huyết thanh của phụ nữ không mang thai. Một phần vì điều này, nhiều xét nghiệm miễn dịch tương tự FT4 hiện tại không đánh giá được pha loãng. Do khoảng thời gian tham chiếu FT4 trong thai kỳ rất khác nhau giữa các phương pháp, nên việc giải thích các giá trị FT4 đòi hỏi phải có phương pháp cụ thể cũng như khoảng thời gian cụ thể của ba tháng. Trong khi thông thường các nhà sản xuất đề nghị các phòng thí nghiệm thiết lập phạm vi tham chiếu của riêng họ cho thử nghiệm như vậy, thì đề xuất này thường không thực tế đối với đánh giá FT4 vì đặc biệt khó tuyển dụng các đối tượng có điều kiện cụ thể như mang thai để thiết lập phương pháp độc lập - và phạm vi tham chiếu cụ thể ba tháng. Do đó, các phòng thí nghiệm thường áp dụng các phạm vi mang thai được cung cấp bởi các nhà sản xuất thử nghiệm. Thông thường, các đặc điểm của các đoàn hệ mang thai tham chiếu này không được tiết lộ, và sự khác biệt về lượng i-ốt và dân tộc có thể làm giảm khả năng khái quát hóa phạm vi nhà sản xuất trên các quần thể khác nhau. Vấn đề này làm tăng thêm sự phức tạp của việc đo chính xác huyết thanh FT4 ở người mang thai.

Sự không chắc chắn hiện tại xung quanh ước tính FT4 trong thai kỳ đã khiến một số người đặt câu hỏi về sự khôn ngoan của việc dựa vào bất kỳ xét nghiệm miễn dịch FT4 nào trong thai kỳ. Ngược lại, đo TT4 và chỉ số FT4 được tính toán cho thấy mối quan hệ nghịch đảo dự kiến ​​với TSH huyết thanh. Phát hiện này cho thấy các phép đo TT4 có thể vượt trội hơn so với phép đo FT4 miễn dịch ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, các giá trị tham chiếu nên tính đến sự gia tăng 50% TBG được chứng kiến ​​khi mang thai bằng cách tính toán chỉ số FT4 bằng cách sử dụng xét nghiệm hấp thu hormone tuyến giáp trong huyết thanh (như tỷ lệ gắn kết với hormone tuyến giáp). Những thay đổi về tổng nồng độ T4 trong huyết thanh qua thai kỳ ở phụ nữ có tuyến giáp bình thường đã được báo cáo trước đây. Những thay đổi có thể dự đoán được, với sự gia tăng nồng độ TT4 từ tuần thứ 7-16 của thời kỳ mang thai, cuối cùng đạt tới ∼50% so với trước mang thai. Mức này sau đó được duy trì thông qua mang thai. Do đó, xác định phạm vi trên có thể chấp nhận được trên lâm sàng có thể được tính bằng cách thay đổi giới hạn không nhận biết cao hơn 50%. Tuy nhiên, giới hạn này chỉ có thể được sử dụng sau tuần 16 của thai kỳ. Nếu cần phải thực hiện phép đo T4 trước thời điểm đó (ví dụ: tuần 7-16 của thai kỳ), có thể thực hiện phép tính cho phạm vi tham chiếu trên dựa trên việc tăng giới hạn tham chiếu trên khi không mang thai thêm 5% mỗi tuần, bắt đầu từ tuần 7. ví dụ, ở tuần thai 11 tuần (4 tuần sau tuần 7), phạm vi tham chiếu trên cho T4 được tăng thêm 20% (4 tuần × 5% / tuần) .

■ KIẾN NGHỊ 2

Độ chính xác của phép đo FT4 trong huyết thanh bằng các xét nghiệm miễn dịch tương tự gián tiếp bị ảnh hưởng bởi thai kỳ và cũng thay đổi đáng kể theo nhà sản xuất. Nếu đo ở phụ nữ mang thai, nên áp dụng phạm vi tham chiếu thai cụ thể theo phương pháp và ba tháng cụ thể (khuyến nghị mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

■ KIẾN NGHỊ 3

Thay vì đo FT4, đo TT4 (với phạm vi tham chiếu được điều chỉnh theo thai) là một phương tiện có độ tin cậy cao để ước tính nồng độ hormone thời kỳ cuối của thai kỳ. Ước tính chính xác nồng độ FT4 cũng có thể được thực hiện bằng cách tính toán chỉ số FT4 (khuyến nghị mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Tài liệu tham khảo:

1. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, , .