Bs Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu

PHẦN V: CÁC PHƯƠNG THỨC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

KIỂM SOÁT BỆNH TẠI CHỖ VÀ TẠI VÙNG

Hầu hết bệnh nhân ung thư đại trực tràng biểu hiện ở giai đoạn mà tất cả khối u về mặt đại thể có thể cắt bỏ được. Tuy nhiên, gần như một nữa bệnh nhân đã trải qua việc phẫu thuật cắt bỏ triệt căn cuối cùng đều chết do tình trạng bệnh di căn, như là kết quả của tình trạng bệnh vi di căn còn sót lại mà không có bằng chứng tại thời điểm phẫu thuật. Nếu việc cắt bỏ toàn bộ về mặt đại thể được hoàn thành, nguy cơ tái phát có thể được ước đoán dựa vào việc phân chia giai đoạn bệnh học. Những bệnh nhân được nhận thấy có nguy cơ tái phát tương đối cao dựa vào giai đoạn lâm sàng hoặc giai đoạn bệnh học cũng có thể được cân nhắc  điều trị tại chỗ thêm nữa theo hình thức xạ trị trước hoặc sau phẫu thuật, hóa trị bổ trợ hệ thống, hoặc cả hai.

Điều Trị Bằng Phẫu Thuật Trong Ung Thư Đại Tràng

Điều trị ban đầu ung thư đại tràng còn tại chỗ là phẫu thuật cắt bỏ đoạn ruột bị ảnh hưởng, mạc treo ruột kế cận, và ống dẫn lưu các hạch bạch huyết. Cắt nữa đại tràng phải, đại tràng trái, hoặc đại tràng ngang được thực hiện cho các khối u có vị trí ở các vùng tương ứng này. Việc đánh giá giai đoạn bệnh học được hoàn thành khi mẫu bệnh phẩm đã được cắt bỏ. Những bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn IV vào thời điểm đánh giá ban đầu thì không cần thiết đòi hỏi phẫu thuật cắt bỏ trừ phi có một nguy cơ có ý nghĩa của sự tắc nghẽn ruột, chảy máu, hoặc các biến chứng khác. Khi được so sánh với phẫu thuật mở, cắt đại tràng có hỗ trợ bằng nội soi ổ bụng có lẽ có liên quan với tình trạng bệnh nặng ít hơn, nhưng một vài bất lợi đã được nhận thấy bao gồm khả năng cắt bỏ hạch không đầy đủ, thời gian phẫu thuật kéo dài , không thể sờ nắn các cơ quan trong ổ bụng, và tăng nguy cơ sự gieo rắc khối u vào ổ bụng trong khi cắt mẫu bệnh phẩm. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh kết quả ở những bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật cắt bỏ đại tràng có hỗ trợ bằng nội soi ổ bụng cho ung thư đại tràng với những bệnh nhân phẫu thuật mở, không có sự khác biệt về sự tương xứng của việc cắt bỏ, số lượng hạch được truy hồi, hoặc các biến chứng sau phẫu thuật. Có một nhóm nhỏ bệnh nhân được thực hiện ngẫu nhiên nội soi ổ bụng đòi hỏi phải mổ mở để cắt bỏ đầy đủ khối u và điều này biểu lộ rằng những bệnh nhân béo phì có thể không có những chỉ định tối ưu cho việc cắt bỏ đại tràng bằng nội soi ổ bụng. Tuy nhiên, điều quan trọng nhất là, không có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ đã được quan sát thấy giữa những bệnh nhân được thực hiện nội soi ổ bụng ngẫu nhiên so với những bệnh nhân thực hiện thủ thuật mở. Các tác giả đã kết luận rằng phẫu thuật cắt bỏ đại tràng có hỗ trợ bằng nội soi ổ bụng  là một phương thức phẫu thuật an toàn và hiệu quả cho ung thư đại tràng, và có sự chấp thuận đang tăng lên về phương thức này trong cộng đồng chung các nhà ung thư.

Bằng Chứng Về Vấn Đề Điều Trị Bổ Trợ Cho Ung Thư Đại Tràng

Lý do căn bản để hóa trị bổ trợ là hiển nhiên. Những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II và III có nguy cơ vi di căn sau phẫu thuật cắt bỏ. Điều trị hệ thống, thường theo hình thức hóa trị, đã được sử dụng với sự cố gắng để điều trị triệt căn các vi di căn này. Nhiều thử nghiệm dẫn đường vào những năm 1970 và những năm 1980 đã không cho thấy một lợi ích sống thêm rõ ràng đối với hóa trị sau mổ. Tuy nhiên vào năm 1988 dự án bổ trợ phẫu thuật vú và ruột quốc gia (NSABP- national surgical adjuvant breast and bowel project) đã công bố những kết quả của một thử nghiệm tiến cứu lớn so sánh phẫu thuật đơn độc với điều trị miễn dịch bằng cách sử dụng BCG (bacille calmette – guérin), và với hóa trị bao gồm 5- fluorouracil (5FU), semustine, và vincristine. Chỉ có một phần nhỏ có lợi ích sống thêm có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân nhận hóa trị so với điều trị miễn dịch hoặc phẫu thuật đơn độc. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu đã đánh giá 5-FU kết hợp với các chất điều biến khác như levamisole và acid folinic (leucovorin). Hiện nay, đối với những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III (hạch dương tính mà không có di căn có thể phát hiện được trên lâm sàng), điều trị bổ trợ tổng cộng 6 tháng là điều trị chuẩn. Liệu pháp điều trị này có thể được phân phát theo một vài phác đồ khác nhau với việc sử dụng các thuốc khác nhau.

Mặc dầu bất kỳ phác đồ truyền tĩnh mạch nào với 5-FU và leucovorin được sử dụng thông thường cũng được xem là có thể chấp nhận được, các thuốc mới xuất hiện đang làm thay đổi một cách nhanh chóng các phác đồ cũ này. Tác nhân dùng theo đường uống capecitabine (được thảo luận chi tiết hơn bên dưới), đã cho thấy trước đó ít nhất là tương xứng với 5FU truyền tĩnh mạch trong những trường hợp bệnh tiến triển, và cũng có hiệu quả ngang bằng  trong trường hợp điều trị bổ trợ. Quan trọng hơn, thử nghiệm MOSAIC được công bố gần đây đã chứng thực một sự cải thiện về tỷ lệ sống thêm không bệnh trong 3 năm đối với những bệnh nhân nhận kết hợp 5FU, leucovorin, và oxaliplatin (79%), hơn là những bệnh nhân chỉ nhận 5FU và leucovorin (73%). Thử nghiệm này bao gồm cả những bệnh nhân ở giai đoạn II và giai đoạn III, nhưng sự đồng thuận là có sự cải thiện có sức thuyết phục ở những bệnh nhân giai đoạn III, và dữ liệu của các bệnh nhân ở giai đoạn II cần phải được phân tích và áp dụng trên cơ sở cá nhân hóa (bảng 16-7).

Bảng 16-7. Tóm lược các phác đồ hóa trị thường dùng tại trung tâm ung thư MD Anderson cho ung thư đại trực tràng

Hóa trị bổ trợ

Mayo clinic: 5-FU 425mg/m2 + leucovorin 20mg/m2 vào các ngày 1-5 mỗi 4 tuần. Tổng cộng 6 chu kỳ

Roswell Park: 5-FU 500mg/m2 + leucovorin 500mg/m2 mỗi tuần cho 6 tuần với 2 tuần nghỉ. Tổng cộng 3 chu kỳ.

Capecitabine: 2000mg/m2 chia 2 lần mỗi ngày cho 14 ngày, nghỉ 7 ngày. Tổng cộng 8 chu kỳ.

FOLFOX4: Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1; leucovorin 200mg/m2 TM; fluorouracil 400mg/m2 bolus TM, sau đó fluorouracil 600mg/m2 trong 22 giờ ngày 1 và 2, mỗi 14 ngày. Tổng cộng 12 chu kỳ.

Điều trị bệnh di căn

Mayo clinic: 5-FU 425mg/m2 + leucovorin 20mg/m2 vào các ngày 1-5 mỗi 4 tuần.

Roswell Park: 5-FU 500mg/m2 + leucovorin 500mg/m2 mỗi tuần cho 6 tuần với 2 tuần nghỉ.

IFL (phác đồ Saltz, điều trị bộ ba): CPT -11 100-125mg/m2 TM trên 90 phút, 5-FU 500mg/m2, tất cả cho mỗi tuần trong 4 tuần với 2 tuần nghỉ.

FOLFOX4: Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1; leucovorin 200mg/m2 TM; fluorouracil 400mg/m2 bolus TM, sau đó fluorouracil 600mg/m2 trong 22 giờ ngày 1 và 2, mỗi 14 ngày.

XELIRI: Irinotecan 200- 250mg/m2 ngày 1; capecitabine 750-1000mg/m2  uống 2 lần mỗi ngày từ ngày 1-14, mỗi 21 ngày

XELOX: Oxaliplatin 100mg/m2 ngày 1; capecitabine 750-1000mg/m2  uống 2 lần mỗi ngày từ ngày 1-14, mỗi 21 ngày

Bevacizumab: (Avastin) 5mg/kg TM mỗi 14 ngày đồng thời với bất kỳ phác đồ hóa trị nền 5FU

Cetuximab: (Erbitux) 400mg/m2  liều dẫn trên 120 phút (tuần 1); 250mg/m2  trên 60 phút mỗi tuần liều duy trì, với irinotecan hay là một tác nhân đơn lẻ ở những bệnh nhân không dung nạp irinotecan.

Trực tràng (điều trị trước mổ hoặc điều trị bổ trợ)

Truyền liên tục 5FU: 250-300mg/m2  từ thứ 2 đến thứ 6 đồng thời với xạ trị ngoài trong 5-5,5 tuần

Capecitabine: 850mg/m2  2 lần mỗi ngày với xạ trị, từ thứ 2 đến thứ 6 đồng thời với xạ trị ngoài trong 5-5,5 tuần.   

Phương Thức Điều Trị Đối Với Ung Thư Đại Tràng Không Di Căn Tại Trung Tâm Ung Thư MD Anderson

Khi bệnh nhân đến trung tâm ung thư MD Anderson với chẩn đoán ung thư đại tràng, tiền sử bệnh được hoàn thành với sự chú ý cẩn thận đến tiền sử gia đình. Việc thăm khám toàn thân, mặc dầu là một bộ phận cấu thành quan trọng của bất kỳ sự đánh giá nào, hiếm khi bổ sung thông tin thêm nữa trừ phi có biểu hiện bệnh di căn hoặc khối u nguyên phát là khá lớn. Các phát hiện qua nội soi được sử dụng trước đó được xem xét lại và bất kỳ chất liệu sinh thiết nào cũng được đệ trình để xem xét lại về bệnh học.  Như đã thảo luận ở trên, trong những trường hợp nghi ngờ là HNPCC, MSI và nhuộm hóa mô miễn dịch khác có thể được thực hiện trước khi can thiệp phẫu thuật dứt khoát. Điều này được thực hiện với sự ung thuận khi đã nắm được tình hình và có khuyến cáo về di truyền). Dữ liệu xét nghiệm được sử dụng bao gồm nồng độ huyết thanh chuẩn. Các nghiên cứu ghi hình bằng tia X bao gồm hình ảnh CT bụng và khung chậu cùng với X- Quang ngực. Khi đã tỏ rõ chẩn đoán và thuật toán (algorithm) điều trị cho ung thư đại tràng, những bệnh nhân mà không có bằng chứng bệnh di căn và không có chống chỉ định với phẫu thuật, phẫu thuật cắt bỏ được khuyên thực hiện. Lưu ý rằng, những bệnh nhân đó không được thực hiện nội soi toàn bộ đại tràng như là một phần của việc đánh giá chẩn đoán ban đầu của họ, mà điều này thì được sử dụng để loại trừ các tổn thương đồng thời. Phẫu thuật có thể bao gồm cắt đoạn hoặc cắt gần toàn bộ đại tràng, phụ thuộc vào bệnh học đại tràng cơ bản chẳng hạn như ung thư nhiều ổ, viêm loét đại tràng, FAP, hoặc HNPCC. Việc đánh giá giai đoạn bệnh học được xác định sau đó. Những bệnh nhân với khối u giai đoạn 0 và giai đoạn I không được khuyên điều trị thêm nữa. Đối với những bệnh nhân đã được xác định ung thư đại tràng giai đoạn II và III, việc tham vấn bác sĩ ung thư được đề nghị một khi đã hồi phục hoàn toàn sau phẫu thuật.

Tại trung tâm ung thư MD Anderson, phương pháp hiện nay của chúng tôi thiên về cá nhân hóa cho từng bệnh nhân. Hầu hết các bệnh nhân ở giai đoạn III được đề nghị điều trị với phác đồ FOLFOX trong 6 tháng (bảng 16-7), và những bệnh nhân được cho là tốt hơn với các chỉ định fluorouracil đơn độc  thì thường được đề nghị sử dụng capecitabine để thay thế  cho 5-FU truyền tĩnh mạch bởi do những tiện ích lớn hơn và nguy cơ độc tính nghiêm trọng thấp hơn của nó. Điều trị bổ trợ nên được bắt đầu trong vòng từ 3 đến 6 tuần sau phẫu thuật trừ phi các biến chứng phẫu thuật hoặc các bệnh lý xuất hiện đồng thời cho phép một sự trì hoãn.

Việc quyết định theo hướng sử dụng hóa trị bổ trợ 5-FU ở những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II vẫn còn tranh cãi và nên được thực hiện theo từng ca riêng lẽ. Những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II có 75% đến 80% cơ hội sống thêm không bệnh kéo dài với phẫu thuật đơn độc. Với trường hợp đáp ứng tốt nhất, việc sử dụng hóa trị bổ trợ làm tăng tỷ lệ này lên từ 2 đến 5%. Tuy nhiên, có một sự nhận thức đang tăng lên về vai trò của việc lấy mẫu hạch đầy đủ như là một phần của việc đánh giá nguy cơ mà điều này có thể giúp cho các nhà lâm sàng quyết định điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân này. Gần đây, một hội thảo đồng thuận của Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ đã khuyến nghị rằng những bệnh nhân có ít hạch được phân tích phải được xem như có nguy cơ tái phát cao. Số lượng hạch được cho là có thể chấp nhận được thì không được xác định, nhưng có bằng chứng đáng kể gợi ý rằng số lượng hạch phải phân tích được ≥ 13 hạch trước khi một bệnh nhân có thể thực sự được công bố là N0. Các đặc điểm riêng biệt khác, chẳng hạn như có tắc nghẽn ruột hoặc thủng ruột, sự xâm nhập mạch bạch huyết hoặc thần kinh ngoại biên, hiện tượng lệch bội lẻ, mô bệnh học kém, và các dấu ấn di truyền kém như là 18q- và tính mất ổn định vi thể kèm đem lại một tiên lượng xấu và thông thường cho phép điều trị bổ trợ đối với ung thư đại tràng giai đoạn II. Ngược lại, một phân tích hồi cứu trong nghiên cứu điều trị bổ trợ của Nhóm hợp tác ung thư miền đông (ECOG- Eastern Cooperative Oncology Group) đã gợi ý rằng đối với những bệnh nhân ung thư giai đoạn II với khối u có tính mất ổn định vi thể kèm cao, thời gian sống thêm kém hơn chút ít khi họ được nhận điều trị bổ trợ so với những bệnh nhân không điều trị bổ trợ. Vì vậy, trừ phi các yếu tố khác gợi ý những đặc điểm có nguy cơ cao khác, những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II có khối u mất ổn định vi thể kèm thì nói chung thường không được đề nghị điều trị bổ trợ tại trung tâm ung thư MD Anderson.

Hình 16-4. Thuật toán chẩn đoán và điều trị ung thư đại tràng. Xem bảng 16-7 và nguyên bản các phác đồ FOLFOX và FOFIRI. CEA- carcinoembrionic antigen: kháng nguyên ung thư bào thai

THEO DÕI BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG ĐÃ PHẪU THUẬT CẮT BỎ

Khi những thành phần cấu thành việc điều trị có hiệu quả được hoàn thành, bệnh nhân được theo dõi cẩn thận về bằng chứng tái phát. Bệnh nhân được đánh giá lâm sàng mỗi 3-4 tháng trong 2 năm, mỗi 6 tháng cho 2 năm tiếp theo, và hàng năm sau đó. Chức năng ruột và sinh dục được đánh giá trong các lần thăm khám lâm sàng này. Nội soi đại tràng được đề nghị 1 năm sau phẫu thuật và mỗi 3 năm sau đó (một vài bệnh nhân đòi hỏi thăm khám thường xuyên hơn dựa vào những phát hiện trên nội soi hoặc dựa vào những trạng thái có nguy cơ cao). Các nghiên cứu cận lâm sàng bao gồm nồng độ CEA được kiểm tra mỗi 3- 6 tháng và CT chậu bụng hoặc MRI được sử dụng để bổ sung thêm cho những trường hợp có tổn thương trên X- quang ngực rõ. Tại thời điểm 5 năm, bệnh nhân được đề nghị theo dõi dài hạn bao gồm nội soi đại tràng  và thăm khám toàn thân định kỳ kết hợp với sàng lọc ung thư khác.  

Nguồn: The MD Anderson manual of medical oncology