Bs Trần Quốc Chiến - KHOA UNG BƯỚU -

PHẦN IV

VI. Ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng 

Tái phát tại chỗ tại vùng có thể biểu hiện với u vú hoặc tiết dịch núm vú sau điều trị bảo tồn vú, phát ban ở thành ngực, hoặc các nốt sau phẫu thuật cắt vú hoặc sự lớn lên của các hạch nách, thượng đòn, hoặc hạch vú trong.

Ung thư vú có thể tái phát tại chỗ sau điều trị bảo tồn vú hoặc sau phẫu thuật cắt vú. Ở những bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật cắt vú, tái phát thường xảy ra trong vòng 3 năm đầu sau phẫu thuật, nhưng ở những bệnh nhân thực hiện điều trị bảo tồn vú, khối u có thể tái phát thời điểm 20 năm sau phẫu thuật. Ở những bệnh nhân điều trị bảo tồn vú, tỷ lệ tái phát tại vùng thì cao hơn ở những bệnh nhân không thực hiện xạ trị bổ trợ, và có rìa mép cắt dương tính, độ mô học cao, và xâm nhập bạch mạch.

Khi bệnh nhân có ung thư vú cùng bên sau điều trị bảo tồn vú, nó có thể hoặc là khối u tái phát tại chỗ hoặc là ung thư vú nguyên phát lần hai. Phẫu thuật cắt vú được đề nghị cho những bệnh nhân này. Xạ trị là hạn chế bởi việc xạ trị toàn bộ vú trước đó và bởi các chống chỉ định khác của xạ trị. Điều trị hệ thống được dựa vào kích thước u, tình trạng hạch, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng Her2/neu và các đặc tính khối u khác, và các nguyên lý điều trị sau đó giống như ở lần đầu tiên chẩn đoán đối với ung thư vú giai đoạn sớm. Một nghiên cứu nhỏ (IBCSG 27-02, BIG 1-02, NSABP B-37) đã cho thấy rằng hóa trị cải thiện kết quả lâm sàng cho những bệnh nhân có tái phát tại chỗ và tại vùng.

Khi bệnh nhân tái phát ở thành ngực sau phẫu thuật cắt vú, 20% đến 30% bệnh nhân có tình trạng bệnh di căn tại cùng thời điểm. Ở những bệnh nhân có tái phát thành ngực đơn độc, việc cắt thành ngực với độ dày đầy đủ có thể làm giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện sống còn, và ngay cả với kết quả điều trị triệt căn. Những bệnh nhân có hạch âm tính tại thời điểm có triệu chứng và những bệnh nhân có thời gian sống còn bệnh không tiến triển hơn 24 tháng trước khi tái phát thành ngực thì có tiên lượng tốt hơn với các kết quả được cải thiện bởi xạ trị thành ngực và điều trị hệ thống. Điều trị nội tiết hoặc thay đổi liệu pháp nội tiết cũng có thể được cân nhắc  đối với tái phát thành ngực có ER +.

VII. Ung thư vú di căn.

Các vị trí di căn thường gặp nhất của ung thư vú là phổi, gan, và xương. Ung thư vú di căn không thể điều trị triệt căn ngoại trừ ở tỷ lệ phần trăm rất nhỏ bệnh nhân, những bệnh nhân chưa hóa trị, nhận hóa trị nhiều tác nhân, và có thể vẫn còn thuyên giảm trong thời gian dài không thể ước đoán được, có thời gian sống còn toàn bộ trung bình đối với ung thư vú di căn từ 2 đến 3 năm, mặc dù với sự ra đời của các liệu pháp điều trị mới hơn, thời gian sống còn đã được kéo dài, đặc biệt đối với ung thư vú có ER+. Những bệnh nhân có di căn xương hoặc di căn hạch thường có thời gian sống còn kéo dài hơn những bệnh nhân có di căn tạng. Việc điều trị nhằm mục đích để kiểm soát ung thư, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng sống, và kéo dài thời gian sống còn. Việc lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân này phụ thuộc vào tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng HER2, vị trí và phạm vi của bệnh, việc điều trị trước đó, cũng như thể trạng và bệnh lý kèm theo của bệnh nhân.

A. Điều trị tại chỗ

1. Phẫu thuật.

Ở những bệnh nhân di căn đơn độc/ hạn chế ở phổi, gan, não, và xương ức, các báo cáo ca và các nghiên cứu hồi cứu đã gợi ý thời gian sống còn được cải thiện với phẫu thuật cắt bỏ; tuy nhiên, dữ liệu bệnh nhân không được chứng thực, và không có dữ liệu xác thực. Những bệnh nhân này phải được lựa chọn một cách cẩn thận dựa vào tình trạng bệnh phẫu thuật, khoảng nghỉ không bệnh kể từ lúc có khối u nguyên phát, khả năng đạt được rìa mép cắt âm tính, phạm vi di căn, thể trạng và bệnh lý kèm.

Ở những bệnh nhân biểu hiện tình trạng di căn tại thời điểm chẩn đoán, hầu hết các bác sĩ ung thư thường không khuyến nghị phẫu thuật cắt bỏ u vú nguyên phát. Phẫu thuật được thực hiện nhằm để làm giảm nhẹ các triệu chứng có liên quan đến u nguyên phát. Các nghiên cứu hồi cứu đã gợi ý thời gian sống còn được cải thiện với việc cắt bỏ khối u nguyên phát ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh di căn, nhưng vẫn còn tranh luận. ECOG 2108 là một thử nghiệm tiến cứu đang được thực hiện để đánh giá vai trò của việc điều trị sớm tại chỗ đối với khối u còn nguyên vẹn ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh di căn.

Chèn ép tủy sống do di căn là một cấp cứu y khoa và có các kết quả được cải thiện với việc phẫu thuật thần kinh giải ép tủy sống tiếp theo đó là xạ trị khi so sánh với xạ trị và steroid đơn độc.

Đặt bột và nẹp dự phòng cho các xương dài khi có hơn 50% vỏ xương bị phá hủy được thực hiện để phòng ngừa gãy xương, mà có thể dẫn đến chất lượng cuộc sống thấp và giảm thời gian sống còn.

2. Xạ trị. 

Xạ trị được sử dụng để làm giảm nhẹ triệu chứng và có thể giúp giảm đau ở những bệnh nhân di căn xương và di căn thành ngực. Một vài bệnh nhân có thể có hạch bệnh lý ở trung thất và ở rốn phổi hoặc di căn phổi gây ra tình trạng tắc nghẽn phế quản dẫn đến xẹp thùy phổi hoặc viêm phổi sau tắc nghẽn, và có thể có ích với việc xạ trị giảm nhẹ triệu chứng. Với các trường hợp này, ở những bệnh nhân có chèn ép tủy sống, và không phải là ứng cử viên đối với phẫu thuật thần kinh, xạ trị được sử dụng để làm giảm nhẹ tình trạng chèn ép tủy.

Ở những bệnh nhân di căn não không thể phẫu thuật được, xạ trị toàn não (WBRT= whole-brain radiation therapy) cho thấy giúp cải thiện triệu chứng và cải thiện sống còn trung bình toàn bộ từ 4-6 tháng. Xạ phẫu được sử dụng ở những bệnh nhân di căn não hạn chế ở vị trí không thể với tới được, kết hợp xạ trị não tăng cường, và ở những bệnh nhân tái phát sau xạ trị toàn não. Bệnh nhân di căn não có HER2+, lapatinib, một tác nhân ức chế kinase, khi kết hợp với capecitabine đã cho thấy có hiệu quả.

Đồng vị phóng xạ chẳng hạn như 89Sr  và 153Sm có thể được sử dụng để làm giảm nhẹ triệu chứng đau xương do di căn xương nhiều vị trí.

B. Điều trị hệ thống.

Điều trị nội tiết được khuyến nghị như là điều trị bước một ở những bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính, nếu di căn xương, mô mềm, hoặc di căn tạng không có triệu chứng. Hóa trị được khuyến nghị ở những bệnh nhân có tình trạng thụ thể nội tiết âm tính hoặc di căn tạng có triệu chứng. Trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, hoặc TDM-1 là những lựa chọn bổ sung nếu khối u có sự biểu lộ quá mức HER2.

1. Điều trị nội tiết.

Ở những bệnh nhân tiền mãn kinh, các sự lựa chọn bao gồm tamoxifen (± các chủ vận LHRH) và phẫu thuật cắt buồng trứng (± AI). AI không steroid (anastrozole hoặc letrozole) thường được sử dụng như là liệu pháp nội tiết bước một cho phụ nữ hậu mãn kinh. Các lựa chọn tiếp theo bao gồm AI steroid (exemestane), tamoxifen, fulvestran, và megestrol acetate. Exemestane kết hợp với everolimus (Anfinitor), một tác nhân ức chế chống mTOR, đã cho thấy sự cải thiện về thời gian sống còn bệnh không tiến triển (10.6 tháng với liệu pháp kết hợp so với 4.1 tháng với exemestane đơn độc) ở phụ nữ hậu mãn kinh kháng AI có ung thư vú tiến xa ER+HER2= kháng AIs không steroid, dẫn đến việc FDA chấp thuận cho việc sử dụng liệu pháp kết hợp này ở những bệnh nhân kháng AI. Estradiol 2mg ba lần một ngày là một sự lựa chọn ở những bệnh nhân có tình trạng kháng AI mắc phải, mặc dù cơ chế hoạt động của estrogen thì không rõ.

Khi khối u tiến triển băng qua một tác nhân nội tiết, việc điều trị nội tiết thêm nữa được khuyến nghị kéo dài ở bệnh nhân di căn tạng không có triệu chứng hoặc không có tình trạng bệnh tiến triển nhanh. Các tác nhân liệu pháp nội tiết bước hai và bước ba được chọn lựa ở các nhóm thuốc khác. Với mỗi liệu pháp nội tiết tiếp theo, tỷ lệ đáp ứng và thời gian đến khi bệnh tiến triển sụt giảm. Hóa trị nên được bắt đầu khi tình trạng bệnh rốt cục trở nên kháng với liệu pháp nội tiết, khi đó phải cân nhắc thể trạng và bệnh lý kèm theo của bệnh nhân.

2. Hóa trị.

Mặc dù hóa trị kết hợp có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng tốt hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển tốt hơn, nó không cho thấy việc cải thiện sống còn toàn bộ và có liên quan với tác dụng phụ nhiều hơn khi so sánh với liệu pháp tác nhân đơn độc tuần tự. Vì vậy, liệu pháp tuần tự với tác nhân đơn độc thường được đề nghị ngoại trừ bối cảnh di căn tạng tiến triển nhanh.

Anthracyclines (doxorubicin, liposomal doxorubicin, epirubicin, mitoxantrone) và taxanes (paclitaxel, docetaxel, nab paclitaxel) là hai nhóm thuốc có hiệu quả nhất chống lại ung thư vú. Mặc dù các thuốc này thường được sử dụng trong bối cảnh điều trị bổ trợ, chúng cũng có thể được sử dụng lại khi bệnh tái phát, đặc biệt nếu có khoảng nghỉ hơn một năm tính từ lúc hoàn tất việc điều trị bổ trợ. Khi anthracycline được sử dụng, liposomal doxorubicin được đề nghị vì nó có độc tính trên tim thấp hơn và có hiệu quả tương đương trong bối cảnh di căn. Capecitabine, một tác nhân đường uống, thường được sử dụng khi bệnh tái phát hoặc tiến triển sau anthracycline và taxane. Các thuốc có hiệu quả khác bao gồm cytoxan, methotrexate, vinorelbine, eribulin, gemcitabine, etoposide đường uống và platinum (carboplatin và cisplatin). Danh sách các phác đồ hóa trị được liệt kê trong bảng 13-3.

Xấp xỉ 25% ung thư vú di căn có sự biểu lộ quá mức HER2. Việc kết hợp hóa trị với trastuzumab cho thấy có liên quan với tỷ lệ đáp ứng cao hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn, và cải thiện sống còn toàn bộ có ý nghĩa thống kê. Pertuzumab (Perjecta) kết hợp với trastuzumab và taxane đã cho thấy sự cải thiện về sống còn bệnh không tiến triển (18.5 so với 12.4 tháng) và sống còn toàn bộ hơn là trastuzumab kết hợp với taxane, và vì vậy đã được FDA chấp thuận như là liệu pháp điều trị bước một cho ung thư vú di căn có HER2+. Lapatinib (Tykerb) là một tác nhân ức chế tyrosine kinase kép khóa cả HER1 và HER2. Nó đã được FDA chấp thuận trong việc kết hợp với capecitabine để điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2+ đã được điều trị trước đó với anthracycline, taxane, và trastuzumab. Ở những bệnh nhân di căn não có HER2+, việc kết hợp này cũng cho thấy có hiệu quả. Dữ liệu từ thử nghiệm EMILIA đã cho thấy rằng T-DM1 (Kadyla), trastuzumab kết hợp với tác nhân gây độc tế bào mertansine (DM1), đã cải thiện thời gian sống còn là 5.8 tháng với khả năng dung nạp tốt hơn khi so sánh với việc kết hợp giữa lapatinib và capecitabine, dẫn đến việc FDA chấp thuận sử dụng T-DM1 ở những bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2+ đã được điều trị trước đó với trastuzumab và taxane. Các liệu pháp điều trị tiếp theo cho ung thư vú có HER2+ bao gồm sự chuyển đổi hóa trị thay thế, và trastuzumab nên được sử dụng cho đến khi bệnh tiến triển. Việc sử dụng trastuzumab kết hợp với các anthracycline cho thấy có liên quan với độc tính trên tim nghiêm trọng ở trên 27% bệnh nhân, và vì vậy không nên kết hợp với các anthracycline. Các lựa chọn khác bao gồm sự kết hợp giữa lapatinib và trastuzumab. Các phác đồ thường được sử dụng đối với ung thư vú di căn có HER2+ được liệt kê trong bảng 13-4. Ở nhóm bệnh nhân ung thư vú HER2+ có ER+, với số lượng thấp, việc kết hợp liệu pháp nội tiết với việc có hay không trastuzumab cũng có thể được chấp nhận. Việc kết hợp letrozole và lapatinib cũng đã được chấp nhận như là điều trị bước một cho ung thư vú di căn có ER+HER2+. 

Bảng 13-4. Ung thư vú di căn có biểu lộ quá mức  HER2

Các phác đồ khác có chứa Trastuzumab

• Paclitaxel + trastuzumab
• Docetaxel + trastuzumab
• Vinorelbine + trastuzumab
• Gemcitabine + trastuzumab
• Capecitabine + trastuzumab
• Liposomal doxorubicin+ trastuzumab
• Cisplatin  + trastuzumab
• Cisplatin  + docetaxel + trastuzumab
• Carboplatin + docetaxel + trastuzumab
• Carboplatin + paclitaxel + trastuzumab
• Cisplatin  + gemcitabine + trastuzumab
• Paclitaxel + gemcitabine + trastuzumab
• Epirubicin + cyclophosphamide + trastuzumab

C. Theo dõi trong khi điều trị

Việc theo dõi trong khi điều trị có thể được thực hiện bằng  khám thực thể nếu có hạch bệnh lý có thể sờ nắn được hoặc các nốt ở thành ngực và ở mô mềm. Các triệu chứng liên quan đến ung thư có ý nghĩa chẳng hạn như đau cũng có thể được theo dõi. Việc theo dõi các chất chỉ điểm u chỉ có ích khi nó tăng cao. Nồng độ chất chỉ điểm u có lẽ không tương quan với gánh nặng u (theo hình ảnh). Chất chỉ điểm u có thể tăng giả tạo bởi do hiện tượng ly giải tế bào. Nồng độ chất chỉ điểm u có thể thấp hơn trong bối cảnh tình trạng bệnh tiến triển rõ bởi do khối u đã biến đổi và tiết ra chất chỉ điểm ở nồng độ thấp hơn. Các dấu hiệu phát hiện được qua thăm khám thực thể và trên hình ảnh x-quang sẽ quyết định việc điều trị. Hình ảnh học (CT, MR và scans xương) nên được thực hiện định kỳ để đánh giá đáp ứng với điều trị. Dữ liệu nhỏ là sẵn có thiên về việc sử dụng PET scans để theo dõi điều trị. Gần đây, các nghiên cứu về nồng độ tế bào u trong hệ tuần hoàn (CTC level- Circulating tumor cell level) đã được công bố. Nồng độ cao của CTC trước khi bắt đầu điều trị đã được biết có liên quan với sống còn bệnh không tiến triển và sống còn toàn bộ kém hơn. Khi nồng độ CTC không giảm sau 3 đến 6 tuần kể từ lúc bắt đầu điều trị với một phác đồ mới, những bệnh nhân đó được xem là không có khả năng có lợi đối với hóa trị.

D. Thời gian hóa trị.

Các nghiên cứu ngẫu nhiên đã cho thấy rằng sống còn toàn bộ không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa việc hoặc là hóa trị liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc là ngừng lại sau một số chu kỳ hóa trị tối ưu (xấp xỉ 6 chu kỳ). Những bệnh nhân dung nạp tốt với hóa trị có thể chấp nhận việc điều trị liên tục, và các thử nghiệm ngẫu nhiên đã gợi ý rằng điều này có thể là sự lựa chọn tốt nhất về thời gian sống còn bệnh không tiến triển và chất lượng sống. Tuy nhiên, khi độc tính là một vấn đề, hóa trị nghỉ theo từng đợt (chemotherapy holiday) có thể cải thiện chất lượng sống, sau đó việc hóa trị có thể được sử dụng lại ngay cả nếu tình trạng bệnh tiến triển chưa xảy ra.

E. Di căn xương

Pamidronate (90mg truyền tĩnh mạch mỗi 3 đến 4 tuần), zoledronic acid (4mg truyền tĩnh mạch mỗi 3 đến 4 tuần), và denosumab (120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần) là các thuốc đã được FDA chấp thuận để sử dụng cho những bệnh nhân di căn xương nhằm giảm đau và ngăn chặn các biến chứng của hệ xương, mặc dầu chúng không cho thấy sự cải thiện về sống còn toàn bộ. Trong khi sử dụng các thuốc này, nồng độ creatinine, điện giải đồ, calci, và magnesium phải được theo dõi. Các thuốc này được sử dụng liên tục cho những bệnh nhân ung thư vú di căn đang được điều trị. Chúng cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng về việc dự phòng di căn xương.

VIII. Các xu hướng trong tương lai

Với những tiến bộ chính yếu đã được thực hiện trong  chẩn đoán và điều trị cho ung thư vú, tỷ lệ tử vong do ung thư vú đã sụt giảm trong bốn thập kỷ qua. Tuy nhiên, một số lượng có ý nghĩa bệnh nhân ung thư vú trải qua tình trạng bệnh tái phát và tử vong. Các phương pháp điều trị có hiệu quả hơn là cần thiết. Các liệu pháp nhắm trúng đích theo hướng ung thư chuyên biệt đã đưa ra triển vọng điều trị ung thư theo hướng cá nhân hóa với khả năng dung nạp tốt hơn so với hóa trị. Mọi sự nổ lực đó là nên đăng ký cho các bệnh nhân vào các thử nghiệm lâm sàng.

Mỗi bệnh nhân khác nhau sẽ có sự dung nạp điều trị khác nhau, và các khối u khác nhau sẽ có sự tân sinh, sự di căn và sự đáp ứng điều trị khác nhau. Các kỹ thuật mới chẳng hạn như bản đồ gen, giải trình tự gen, các nghiên cứu đa hình di truyền, và các hệ protein đang được sử dụng để giúp cho chúng ta hiểu biết về những sự khác biệt quan trọng này ở mức độ phân tử. 

Trong khi chúng ta đang nổ lực để hiểu biết và điều trị ung thư vú tốt hơn, những sự nổ lực khác cũng đang được thực hiện để cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân đang điều trị ung thư vú. Nghiên cứu đang được thực hiện trong lĩnh vực chống nôn, sự mất trí, mệt mỏi, các triệu chứng hậu mãn kinh, và các triệu chứng khác có liên quan với việc điều trị cho căn bệnh này.

Dịch từ: The Washington Manual of Oncology Third Edition