Bs CKI Hồ Ngọc Ánh - Khoa ICU

Sự xuất hiện của vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR) và việc thiếu các kháng sinh chống lại chúng đã dẫn đến sự trở lại của Polymycin, một nhóm kháng sinh cũ có cấu trúc polypeptide vòng. Polymycin B và Polymycin E là 2 Polymycin đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Hầu hết sự trở lại của Polymycin được đề cập trong suốt vài năm trở lại đây có liên quan tới Colistin. Loại Polymicin này chống lại các vi khuẩn gram âm bao gồm họ Acinobacter, Pseudomonas aeruginosa (TK mủ xanh), họ Klebsiella, họ Enterobacter. Những loại thuốc này đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới cho mục đích tại chỗ. Tuy nhiên việc sử dụng bằng đường tiêm các loại thuốc này đã bị loại bỏ cách đây gần 20 năm ở hầu hết các nước ngoại trừ để điều trị bệnh xơ nang (Cystic Fibrosis) bởi vì những báo cáo về những độc tính phổ biến và nghiêm trọng trên thận và hệ thống thần kinh. Những nghiên cứu gần đây trên những bệnh nhân được sử dụng Polymycin đường tĩnh mạch để điều trị viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu  đã cho thấy rằng những kháng sinh này có hiệu quả đáng kể và dường như ít độc tính hơn so với các nghiên cứu trước đây.

 Kháng sinh Colistin

Polymycin, một nhóm kháng sinh polypeptide bao gồm 5 hợp chất hóa học khác nhau (Polymycin A-E) đã được khám phá vào năm 1947. Nhưng chỉ Polymycin B và Polymycin E (Colistin)  được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Polymycin đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong các dung dịch nhỏ tai và nhỏ mắt trong nhiều thập kỷ. Colistin được khám phá vào năm 1949 và được tổng hợp không qua Ribosome bởi Koyama  từ chủng Bacillus polymyxa phân loài Colistinus. Colistin đã được sử dụng lần đầu tiên như là liệu pháp điều trị ở Nhật Bản và Châu Âu trong suốt thập niên 1950 và tại Mỹ dưới hình thức colistimethate sodium vào năm 1959. Tuy nhiên, những hợp chất dùng đường tĩnh mạch của Colistin và Polymycin B bị hạn chế sử dụng ở nhiều nơi trên thế giới vào đầu thập niên 1980 bởi vì những báo cáo về tỷ lệ cao  gây độc cho thận. Vì vậy, việc sử dụng Colistin đường tĩnh mạch đã chỉ được dùng giới hạn suốt 2 thập niên để điều trị viêm phổi do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc ở những bệnh nhân bị bệnh xơ nang. Tuy nhiên, sự xuất hiện những vi khuẩn đề kháng với hầu hết các nhóm kháng sinh hiện có và sự thiếu hụt các tác nhân kháng khuẩn mới chống lại vi khuẩn Gram âm đã dẫn đến sự tái xuất hiện của nhóm Polymycin như là một liệu pháp điều trị có giá trị.

Cơ chế tác dụng và đề kháng thuốc

Mục tiêu của hoạt động kháng khuẩn của Colistin là màng tế bào vi khuẩn. Sự liên kết đầu tiên của Colistin với màng vi khuẩn xuất hiện thông qua sự tương tác tĩnh điện giữa polypeptide tích điện dương và phân tử lipopolysaccharide (LPS) tích điện âm ở bên ngoài màng vi khuẩn Gram âm, dẫn đến sự xáo trộn màng tế bào. Colistin thay thế Mg2+ và Ca2+  mà bình thường làm ổn định phân tử LPS, từ đó làm cho phân tử LPS chuyển sang tích điện dương dẫn đến sự rối loạn cục bộ của lớp màng bên ngoài. Kết quả của tiến trình này gây ra sự gia tăng tính thấm màng tế bào, sự thoát ra của các thành phần tế bào vì vậy gây chết tế bào. Ngoài hoạt động kháng khuẩn trực tiếp, colistin còn có hoạt động kháng nội độc tố rất đáng kể. Nội độc tố của vi khuẩn Gram âm là phần lipd A của phân tử LPS và colistin sẽ gắn và trung hòa LPS. Ý nghĩa của cơ chế kháng khuẩn là sự ngăn chặn hiệu lực của nội độc tố thông qua sự tiết ra các cytokine, điều này là không rõ ràng, bởi vì nội độc tố trong huyết tương ngay lập tức được gắn bởi protein gắn LPS và phức hợp này nhanh chóng được gắn với CD14 bề mặt tế bào.

Vi khuẩn Gram âm có thể hình thành sự đề kháng với colistin thông qua cơ chế đột biến hoặc thích nghi. Sự đột biến là di truyền, ở mức độ thấp và không phụ thuộc vào sự có mặt liên tục của kháng sinh trong khi đó sự thích nghi thì ngược lại. Hầu hết có sự đề kháng chéo hoàn toàn giữa colistin và polymycin B. Những nghiên cứu sự đề kháng polymycin của chủng Pseudomonas aeruginosa đã đặt ra giả thuyết rằng sự thay đổi của màng ngoài tế bào vi khuẩn (sự thay đổi trong LPS, thay đổi nồng độ protein đặc hiệu màng ngoài, sự thay đổi thành phần Mg2+ và Ca2+ vỏ tế bào và sự thay đổi lipid) có liên quan đến sự hình thành đề kháng. Ngoài ra,  một nghiên cứu gần đây trên loài Yesinia đã chỉ ra rằng một hệ thống bơm Kali ra ngoại bào có thể có liên quan đến sự đề kháng đối với polymycin B. Mặc dù sự đề kháng qua cơ chế enzyme của vi khuẩn đối với colistin chưa được báo cáo, nhưng cần chú ý rằng Bacillus polymyxa phân loài Colistinus tạo ra colistinase gây bất hoạt Colistin.

Phổ tác dụng

Colistin có hoạt tính diệt khuẩn tuyệt vời chống lại hầu hết các trực khuẩn hiếu khí Gram âm, kể cả họ Acinetobacter, P. aeruginosa, họ Klebsiella, họ Enterobacter, Escheria, họ Salmonella, họ Shigella, họ Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis,  Morganella morganii và Haemophilus influenzae. Colistin cũng đã được chứng tỏ là có hoạt động đáng kể chống lại chủng Stenotrophomonas maltophilia  (83% - 88% các chủng thử nghiệm là nhạy cảm với Colistin trong 2 nghiên cứu gần đây). Colistin cũng đã được báo cáo là có khả năng hoạt động đối với một số loài vi trùng lao, bao gồm cả Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei,  Mycobacterium smegmatis.

Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, họ Proteus, họ Providencia, họ Serratia, họ Edwardsiella, và họ Brucella  đều kháng colistin. Ngoài ra, colistin là không nhạy cảm với cầu khuẩn gram âm và gram dương hiếu khí, trực khuẩn hiếu khí Gram dương, tất cả các vi khuẩn kỵ khí, nấm và ký sinh trùng.

Chỉ định lâm sàng

Colistin đường tĩnh mạch nên được cân nhắc sử dụng để điều trị nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn Gram âm đề kháng với các kháng sinh sẵn có được xác định bằng các thử nghiệm về độ nhạy cảm thích hợp trong phòng thí nghiệm. Ngoài ra, Colistin dường như là một lực chọn khả thi để điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm nhạy cảm với các kháng sinh trong phòng thí nghiệm nhưng khi điều trị với các thuốc này lâm sàng không cho thấy có hiệu quả. Ngoài sử dụng đường tĩnh mạch, colistin được sử dụng qua 2 con đường khác ngoài ruột (khí dung và não thất). Đã có nhiều thử nghiệm rộng rãi sử dụng colistin khí dung để điều trị bệnh nhân bị xơ nang. Những lo ngại về sự phát triển nhanh chóng các chủng P.aeruginosa kháng colistin hoặc sự xuất hiện của viêm phổi do các vi khuẩn có đề kháng di truyền với colistin đã không được báo cáo sau hơn 10 năm thử nghiệm hoàn thành ở những bệnh nhân với bệnh xơ nang. Tốc độ hình thành đề kháng với colisin là chậm hơn so với tobramycin. Cũng có một số ít báo cáo chỉ ra rằng colistin khí dung có thể có lợi như là một điều trị hỗ trợ cho những bệnh nhân viêm phổi bệnh viện mà không có bệnh xơ nang.

Liều lượng và đường dùng

Liều colistin tĩnh mạch được khuyến cáo bởi nhà sản xuất ở Mỹ là 2.5-5mg/kg (31.250-62.500UI/kg) mỗi ngày, được chia làm 2-4 liều bằng nhau (1mg colistin tương đương 12.500 UI). Liều này dành cho người lớn với chức năng thận bình thường. Liều được các nhà sản xuất ở Vương Quốc Anh khuyến cáo là 4-6mg/kg (50.000-75.000UI/kg) mỗi ngày chia làm 3 lần cho người lớn và trẻ em với cân nặng <60kg và 80-160mg (1-2 triệu UI) mỗi 8h cho những người cân nặng >60kg. Tuy nhiên chúng tôi và một số người khác đã sử dụng liều colistin tĩnh mạch cao hơn để điều trị tới 720mg(9 triệu UI) mỗi ngày chia làm 3 lần. Mặc dù không có một phân tích có hệ thống nào về tác dụng của liều khác nhau trên hiệu quả và động tính, nhưng tỷ lệ bệnh nhân gây độc cho thận trong khi dùng colistin là thấp hơn so với các báo cáo trong quá khứ. Sự thay đổi tổng liều hằng ngày là cần thiết khi có xuất hiện suy thận theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Không có dữ liệu về sự cần thiết hoặc bất cứ sự thay đổi liều dùng ở bệnh nhân suy gan, béo phì, liều dùng nên dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng.

Bên cạnh việc truyền tĩnh mạch ngắt quãng, colistin có thể truyền tĩnh mạch liên tục trong 24h. Ngoài ra, colistin có thể được sử dụng tiêm bắp với liều tương tự liều tĩnh mạch. Tuy nhiên chỉ định tiêm bắp không được sử dụng phổ biến vì gây đau nghiêm trọng tại vị trí tiêm. Trong suốt năm 1970, colistimethate sodium có sẵn để tiêm bắp đã được cho vào những lọ chứa colistin và một thuốc giảm đau tại chỗ, dibucaine hydrochloride. Ngoài ra, polymycin B với một loại giảm đau tại chỗ nhóm caine như là một chất kết hợp đã được cho phép bởi FDA để chỉ định tiêm bắp, nhỏ tai, và trong các loại thuốc mỡ.

Khi colistin được sử dụng bằng khí dung, liều khuyến cáo của các nhà sản xuất ở Vương Quốc Anh là 40mg (500.000UI) mỗi 12h cho bệnh nhân với cân nặng <40kg và 80mg (1 triệu UI) mỗi 12h đối với bệnh nhân trên 40kg. Đối với bệnh nhân viêm phổi tái diễn, liều khí dung có thể tăng lên tới 160mg (2 triệu UI) mỗi 8h. Đối với bệnh nhân tự thở, colistin được chỉ định như sau: 80mg colistin (1 triệu UI) sẽ được trộn lẫn với 4ml NaCl 0.9% cho vào một ống phun khí dung với dòng oxy 8l/p thông qua một mặt nạ. Đối với bệnh nhân thở máy, colistin khí dung có thể được sử dụng trong hầu hết các máy thở. Ngoài ra, thường đối với bệnh nhân bị bệnh xơ nang, colistin khí dung có thể được chỉ định thông qua một máy khí dung thủy lực hoặc siêu âm.

Có một số tài liệu gần đây nói về chỉ định trực tiếp của Colistin vào dịch não tủy để điều trị nhiễm trùng của hệ thống thần kinh trung ương do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Liều dùng của Colistin sử dụng trong hai trường hợp chỉ định thuốc nội tủy từ 3.2 mg (40.000UI) đến 10mg (125.000UI) dùng một lần/ngày và trong 2 trường hợp cho thuốc vào não thất từ 10mg (125.000UI) đến 20mg (250.000UI) mỗi ngày chia làm hai lần. Trong những trường hợp này không sử dụng them colistin đường tĩnh mạch. Liều của Colistin được chỉ định trong não thất đối với một bệnh nhân của chúng ta từ 1.6 mg (20.000UI) đến 3.2 mg (40.000UI) mỗi ngày trong suốt giai đoạn hai của viêm màng não do Acinobacter baumannii. Bệnh nhân cũng được  dùng kết hợp 80mg (1 triệu UI) Colistin dùng đường tĩnh mạch mỗi 8h.

Phối hợp thuốc của Colistin

Bên cạnh polymycin E (colistin), chỉ polymyxin B đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng tại một số nước. Sự khác biệt chính giữa các phân tử của colistin và polymyxin B là sau này có chứa phenylalanine. Polymycin B có cùng cơ chế hoạt động và sức đề kháng cũng như colistin. Colistin sulfate có hoạt tính mạnh hơn polymyxin B chống lại P. aeruginosa, họ Salmonellal, và họ Shigella . Polymycin B có sẵn trong các công thức tiêm và có thể được tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm nội tủy và não thất. Ngoài ra, polymyxin B đã được sử dụng rộng rãi tại chỗ trong các dung dịch nhỏ tai và mắt. Đa số ứng dụng mới của polymycin tĩnh mạch trong những năm qua ở một số nước đã gắn liền với colistin. Điều này có thể được giải thích bởi thực tế rằng polymycin B đã được báo cáo có liên quan đến độc tính phổ biến hơn và nghiêm trọng hơn là colistin.

Nghiên cứu trong tương lai:

Colistin được phát triển trong một thời đại mà các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên và dược động học và các đặc tính dược của các kháng sinh không được thiết lập đầy đủ. Như vậy, thêm nghiên cứu cơ bản và lâm sàng đáng kể là cần thiết trên một số vấn đề, bao gồm những điều sau đây:

• Nghiên cứu bổ sung về sự phát triển của các công thức cải thiện colistin.
• Các nghiên cứu để xác định các chiến lược tối ưu dùng thuốc, bao gồm cả tổng liều hàng ngày, chế độ quản lý, và khoảng thời gian dùng thuốc.
• Thử nghiệm lâm sàng để đánh giá độc tính colistin liên quan.
• Các nghiên cứu để làm sáng tỏ các cơ chế của sự phát triển  kháng colistin.
• Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên để đánh giá hiệu quả và an toàn của colistin khí dung để điều trị viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc(MDR).
• Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên để đánh giá các rủi ro tiềm năng và lợi ích của việc dùng chung với colistin với các kháng sinh khác.

(Lược dịch từ cid.oxfordjournals.org)