Bs CKI Trần Quốc Chiến - Khoa Ung Bướu

Trong năm 2006, ước đoán đã có 77250 trường hợp mắc mới ung thư đường sinh dục nữ tại Hoa Kỳ và hơn 28000 trường hợp tử vong. Lịch sử điều trị ung thư phụ khoa ở Hoa Kỳ đã chứng kiến nhiều sự thành công chẳn hạn như sự chấp nhận rộng rãi sàng lọc ung thư cổ tử cung thường qui với phiến đồ Pap (Papanicolaou smear). Pap smear đã được tin là làm giảm sâu sắc cho cả tần suất và tỷ lệ tử vong của ung thư cổ tử cung trên 40 năm qua. Thành công gần đây hơn bao gồm việc sử dụng kết hợp hóa trị trong màng bụng và hóa trị nội tĩnh mạch cho ung thư buồng trứng tiến triển. Việc làm sáng tỏ virus sinh u nhú ở người (HPV- human papilloma virus) như là nguyên nhân gây bệnh cho ung thư cổ tử cung đã mở ra nhiều kỹ thuật mới cho việc sàng lọc ung thư cổ tử cung. Việc sử dụng các phương pháp phát hiện HPV DNA trên mẫu sinh thiết tế bào cổ tử cung có thể nhận thấy được những phụ nữ có nguy cơ tăng lên với sự phát sinh loạn sản cổ tử cung và ung thư cổ tử cung. Việc nghiên cứu về HPV đã cho phép đưa thêm vào vaccine HPV với hy vọng làm giảm thêm nữa ung thư cổ tử cung, dù không loại bỏ được ung thư cổ tử cung. Thêm nữa, có bằng chứng hiện nay cho thấy rằng có sự liên can của bác sĩ ung thư phụ khoa trong việc điều trị cho phụ nữ bị ung thư phụ khoa với việc làm tăng kết quả điều trị.

Mặc dầu đã có nhiều tiến bộ, vẫn còn có nhiều thách thức ở phía trước. Ung thư buồng trứng thì chịu trách nhiệm cho đa số trội của các trường hợp tử vong do ung thư phụ khoa bởi do giai đoạn bệnh đã tiến triển tại thời điểm chẩn đoán và thiếu một xét nghiệm sàng lọc hữu hiệu cho căn bệnh đáng sợ này. Mặc dầu Pap smear là một xét nghiệm sàng lọc hữu hiệu cho ung thư cổ tử cung, hầu hết phụ nữ phát sinh ung thư cổ tử cung xâm nhập đến từ cộng đồng dân cư không hoặc ít được sàng lọc. Chất lượng cuộc sống, sự chia các nhánh suy giảm chức năng tình dục sau điều trị ung thư phụ khoa, và bảo tồn chức năng sinh sản cho phụ nữ ung thư phụ khoa trẻ tuổi hơn là những vấn đề quan trọng mà hiện nay được đề nghị đưa lên hàng đầu trong nghiên cứu lâm sàng.

Phụ nữ đã có chẩn đoán với ung thư phụ khoa thì được điều trị tốt nhất với một nhóm các phương thức. Việc rà soát lại các dữ liệu thích hợp với một ủy ban khối u đa chuyên ngành, tiến cứu được đề nghị cho sự chăm sóc tối ưu. Bác sĩ ung thư sẽ thảo luận những chọn lựa điều trị dựa trên nghiên cứu bằng chứng với bệnh nhân trong bối cảnh điều trị nâng đỡ, làm dịu với thời gian tương xứng để nói về tất cả những mối bận tâm của cô ấy. Một cuộc thảo luận mở kết hợp với một nhân viên nâng đỡ lâm sàng về sự đồng cảm có hiểu biết và được giao phó để chăm sóc cho phụ nữ ung thư phụ khoa sẽ tối ưu hóa việc điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Trong năm 2006, đã có xấp xỉ 9710 trường hợp ung thư cổ tử cung xâm nhập mắc mới và 3700 trường hợp tử vong do căn bệnh này tại Hoa Kỳ. Ở những nước đã phát triển có các chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng Pap smear tần suất và tỷ lệ tử vong của ung thư cổ tử cung xâm nhập đã sụt giảm một cách sâu sắc. Tuy nhiên, ung thư cổ tử cung là bệnh ung thư thường gặp đứng hàng thứ hai trên toàn thế giới, đặc biệt là ở những nước chưa phát triển không có các chương trình sàng lọc bằng Pap smear. Mối tương quan giữa nhiễm HPV và ung thư cổ tử cung xâm nhập đã được thiết lập rõ ràng, đặc biệt HPV typ 16 và 18 chiếm khoảng 70% tất cả các trường hợp ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới. Các yếu tố nguy cơ khác đối với ung thư cổ tử cung bao gồm giao hợp sớm, nhiều bạn tình, sinh đẻ nhiều, hút thuốc lá, nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người và quan hệ với nam giới có nguy cơ cao. Nam giới có nguy cơ cao là người có nhiều bạn tình, quan hệ mại dâm thường xuyên hoặc dương tính với typ virus HPV nguy cơ cao.

I. Bệnh học và các cách thức lan tràn

1. Mô học

Xấp xỉ 80% ung thư cổ tử cung là ung thư biểu mô tế bào vảy, cả keratin hóa và không keratin hóa. 20% khác là ung thư biểu mô tuyến. Ung thư biểu mô tế bào vảy nảy sinh một cách đặc trưng từ vùng tiếp nối vảy- trụ, một vùng hoạt động của sự dị sản vảy ở phần ngoài cổ tử cung. Ung thư biểu mô tuyến nảy sinh ở kênh trong cổ tử cung. Cả hai đều có liên quan với HPV, mặc dầu tế bào vảy thì có nhiều khả năng hơn dương tính với HPV-16 và ung thư biểu mô tuyến có nhiều khả năng hơn dương tính với HPV- 18. Các ung thư biểu mô tuyến vảy và các ung thư biểu mô dạng nang tuyến, cả hai đều có tiên lượng xấu cho mọi giai đoạn, thì ít gặp hơn. Một loại đặc biệt hiểm ác, và may thay hiếm gặp, là ung thư biểu mô tế bào nhỏ nguồn gốc thần kinh nội tiết. Các thương tổn di căn đến cổ tử cung thường gặp nhất là từ các ung thư phụ khoa khác, đặc biệt là ung thư nội mạc tử cung.

2. Chuỗi liên tiếp của sự sinh ung thư

Sự sụt giảm sâu sắc tần suất ung thư cổ tử cung xâm nhập ở Hoa Kỳ là nhờ vào việc phát hiện loạn sản cổ tử cung thông qua sự sàng lọc bằng Pap smear. Sự sàng lọc này cho phép tình trạng bệnh tiền lâm sàng được chẩn đoán và điều trị. Vào năm 1988, hệ thống Bethesda báo cáo về pap smear đã được thiết lập và đã có 3 sự điều chỉnh. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (ACS- american cancer society) gần đây nhất hướng dẫn việc sàng lọc bằng pap smear đề nghị thời điểm bắt đầu sàng lọc là 3 năm sau khi giao hợp lần đầu tiên, hoặc bắt đầu ở độ tuổi 21. Sự loạn sản được phân chia thành các thương tổn trong biểu mô vảy độ cao (HGSILs: high- grade squamous  intraepithelial lesions) và thương tổn trong biểu mô vảy độ thấp ( LGSILs: low-grade squamous intraepithelial lesions). Mục đích của việc sàng lọc bằng Pap smear là để nhận thấy HGSIL ( loạn sản vừa, loạn sản nặng, và ung thư biểu mô tại chỗ). Do hầu hết (91% trên 36 tháng) LGSILs (loạn sản nhẹ và những thay đổi do HPV) tự tiêu tan, việc quan sát đơn độc thì được cho phép và được đề nghị. Những thay đổi HGSILs đã được chứng minh bằng sinh thiết có thể được điều trị bảo tồn với việc phẫu thuật cắt bỏ bằng vòng điện, liệu pháp lạnh, hoặc cắt bỏ bằng laser CO2.

Các loạn sản tuyến thì khó phát hiện và chẩn đoán hơn. Bất kỳ một bất thường tuyến nào với một Pap smear cũng đòi hỏi phải đánh giá ngay lập tức với soi cổ tử cung, sinh thiết trực tiếp, nạo trong cổ tử cung, và có thể lấy mẫu nội mạc tử cung. Sinh thiết cổ tử cung cho thấy loạn sản tuyến đòi hỏi phải lấy mẫu thêm nữa với khoét chóp cổ tử cung. Hình như không có một chuỗi đầy đủ những thay đổi loạn sản trong biểu mô tuyến có nguồn gốc biểu mô cổ tử cung. Thêm nữa, mô học của đường ranh giới bên trong mô đệm cổ tử cung làm cho việc mô tả các mép cắt khó khăn hơn cho các nhà bệnh học. Vì vậy, sau một chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tại chỗ, ngay cả với mép cắt sạch, cắt tử cung đơn giản được đề nghị nếu bệnh nhân đã hoàn tất việc sinh con.

3. Các kiểu lan tràn

Kiểu lan tràn thường gặp nhất là sự lan rộng trực tiếp xuyên qua mô đệm cổ tử cung và vào các mô cạnh tử cung (các dây chằng chính) và/hoặc trực tiếp lên trên thành âm đạo. Lan tràn đến thành bên chậu thì đặc trưng hơn thành trước và thành sau chậu để vào bàng quang hoặc trực tràng do sự phong tỏa của mô đệm các dây chằng chính. Di căn bạch huyết thì không thường gặp bởi dẫn lưu bạch huyết phong phú của cổ tử cung có một kiểu lan tràn theo một trật tự điển hình từ các hạch chậu (chậu bịt, chậu trong, chậu ngoài, và chậu chung) đến các hạch cạnh động mạch chủ. Di căn theo đường máu được thấy xấp xỉ ở 10% bệnh nhân, với vị trí thường gặp nhất là phổi hoặc xương.

II. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN

1. Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng cổ điển của ung thư cổ tử cung là chảy máu âm đạo bất thường, đặc trưng là chảy máu sau giao hợp, mặc dầu chảy máu trong khi hành kinh và xuất huyết âm đạo đột ngột thì không thường gặp. Đau, tiêu biểu là đau vùng hông, thắt lưng cùng, hoặc dưới bờ sườn thường là dấu hiệu của bệnh tiến triển tại chỗ.

2. Chẩn đoán

Sinh thiết thương tổn cổ tử cung là cách duy nhất để chẩn đoán ung thư cổ tử cung. Bất kỳ thương tổn nghi ngờ hoặc đại thể nào của cổ tử cung cũng phải được sinh thiết. Pap smear chỉ được thực hiện trên cổ tử cung bình thường về mặt lâm sàng.

3. Đánh giá giai đoạn (bảng 11.1)

Ung thư cổ tử cung được đánh giá giai đoạn dựa vào các tiêu chuẩn quốc tế. Các phương pháp đã được cho phép bao gồm việc khảo sát dưới gây mê, soi tế bào, soi trực tràng, x-quang ngực và chụp thận niệu quản nội tĩnh mạch (IVP- intravenous pyelogram). Tuy nhiên, tại Hoa Kỳ, có khuynh hướng chụp cắt lớp vi tính ổ bụng hoặc khung chậu để đánh giá tình trạng bệnh lý hạch bạch huyết ở khoang sau phúc mạc. Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET- positron emission tomography) cũng được sử dụng để đánh giá sự lan tràn của ung thư cổ tử cung. Mặc dầu CT và PET có thể được sử dụng trong việc lập kế hoạch điều trị, chúng không thể được sử dụng để thay thế cho việc đánh giá giai đoạn bằng lâm sàng. Việc đánh giá giai đoạn bằng phẫu thuật với hoặc là soi ổ bụng hoặc là phẫu tích hạch bạch huyết ở khoang sau phúc mạc được ủng hộ trong một vài trường hợp; tuy nhiên, độ nhạy của PET có thể cho phép đánh giá giai đoạn không cần phẫu thuật.

Bảng 11.1. Phân chia giai đoạn ung thư cổ tử cung theo Liên đoàn sản phụ khoa quốc tế 1995 (Montreal)

III. ĐIỀU TRỊ

1. Tình trạng bệnh lâm sàng ở giai đoạn sớm

a. Vi xâm nhập

Định nghĩa ung thư cổ tử cung vi xâm nhập được thông qua bởi Hiệp hội các nhà ung thư phụ khoa Hoa Kỳ (SGO- society of gynecologic oncologists) với sự xâm nhập phải ít hơn hoặc bằng 3mm dưới màng đáy, không có xâm nhập hạch bạch huyết hoặc mạch máu và rìa mép cắt âm tính trên mẫu khoét chóp. Định nghĩa của SGO gần tương đương với giai đoạn IA1 của Liên đoàn sản phụ khoa quốc tế (FIGO- internatinal federation of gynecology and obstetrics) và sự biểu hiện tổn thương nhất thiết không có di căn hạch bạch huyết. Giai đoạn bệnh này có thể được điều trị với cắt tử cung đơn giản, hoặc nếu bệnh nhân có mong muốn sinh con, khoét chóp cổ tử cung đơn độc.

b. Giai đoạn IA2, IB1.

Bệnh nhân có tổn thương đại thể ở cổ tử cung ít hơn hoặc bằng 4cm hoặc tổn thương vi xâm nhập lớn hơn 3mm đòi hỏi việc điều trị tích cực hơn. Tần suất di căn hạch chậu của tổn thương vi xâm nhập từ 3,1mm đến 5mm đã được báo cáo là 7%.

ͼ Bệnh nhân ở giai đoạn này đòi hỏi cắt tử cung triệt căn kèm với phẫu tích hạch chậu. Đối với những bệnh nhân không đủ chỉ định phẫu thuật việc sử dụng xạ trị được đề nghị như là phương pháp điều trị triệt căn. Tuy nhiên, điều trị bằng phẫu thuật mang lại nhiều lợi ích với việc bảo tồn buồng trứng, tình trạng bệnh nặng kéo dài do điều trị ít hơn và chức năng tình dục sau điều trị tốt hơn. Sự phân tầng nguy cơ tái phát sau điều trị bằng phẫu thuật dựa vào tiêu chuẩn bệnh cảnh lâm sàng.

Những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao nhất bao gồm hạch chậu dương tính, rìa mép cắt dương tính, hoặc bệnh xâm nhập vào mô cạnh tử cung. Bệnh nhân có một hay nhiều hơn các yếu tố tiên lượng xấu này điều trị hóa trị kết hợp với xạ trị sẽ tốt hơn so với xạ trị đơn độc với thời gian sống thêm không bệnh 4 năm là 80% so với 63% và sống thêm toàn bộ là 81% so với 71%. Việc điều trị được đề nghị với:

• Xạ trị ngoài khung chậu với liều 4930cGy và
• Cisplatin 70mg/m2 IV và 5FU truyền tĩnh mạch liên tục 96 giờ, 1000mg/m2/ngày x 4 ngày, mỗi 3 tuần x 4 chu kỳ.
• Hai chu kỳ đầu được sử dụng đồng thời với xạ trị.

Những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ trung bình dựa vào kích thước, độ xâm nhập sâu của khối u và sự xâm nhập vào khoang bạch mạch hình như có lợi ích với xạ trị khung chậu sau mổ mặc dầu có sự trả giá với tình trạng bệnh nặng do điều trị tăng lên.

c. Giai đoạn IB2

Điều trị tối ưu cho các khối u giai đoạn I có kích thước lớn (> 4cm) vẫn còn tranh luận. Tỷ lệ sống thêm cho các ung thư có kích thước lớn này thực chất xấu hơn các ung thư giai đoạn IB có kích thước nhỏ hơn.

• Xạ trị với cisplatin 40mg/m2 IV /mỗi tuần x 6 (liều tối đa 70mg) đã cho thấy mang lại lợi ích sống thêm nhiều hơn so với xạ trị đơn độc trong một nghiên cứu  của nhóm ung thư phụ khoa (GOG- gynecology oncology group).

Vai trò của cắt tử cung sau xạ vẫn còn được tranh luận bởi nó chỉ có thể mang lại lợi ích nhiều nhất cho những trường hợp ung thư còn sót lại ở cổ tử cung sau hóa xạ trị.

2. Bệnh tiến triển

a. Giai đoạn IIA

Rất sớm- bệnh ở giai đoạn IIA chỉ có sự xâm nhập tối thiểu ở phần trên âm đạo (bắt gặp một cách kinh điển ở những phụ nữ hậu mãn kinh do sự teo cổ tử cung) có thể được điều trị thỏa đáng với cắt tử cung triệt căn kèm với cắt phần trên âm đạo và phẫu tích hạch chậu. Tuy nhiên, ung thư giai đoạn IIA có khối u kích thước lớn thì được điều trị tốt nhất với xạ trị và hóa trị làm tăng nhạy xạ như đã được trình bày chi tiết ở đoạn trước.

b. Giai đoạn IIB đến IVA

Các ung thư tiến triển tại chỗ này thì được điều trị tốt nhất với xạ trị, xạ trị ngoài và xạ trị áp sát, cùng với hóa trị làm tăng nhạy xạ.

• Liều xạ thông thường bao gồm 5000cGy toàn bộ khung chậu ban đầu để làm teo khối u, tiếp theo là 3000cGy được phân phát bằng xạ trị áp sát suất liều cao.
• Cisplatin 40mg/m2 (tối đa 70mg) truyền tĩnh mạch tốc độ 1mg/phút được cho mỗi tuần x 6 tuần như là thuốc làm tăng nhạy xạ. Vào ngày truyền, hóa trị được cho trước xạ trị phân liều.

c. Giai đoạn IVB.

Những bệnh nhân này nên được điều trị cá nhân hóa vì không được xem là có thể điều trị được. Xạ trị để làm giảm chảy máu và hóa trị giảm nhẹ triệu chứng là có thể chấp nhận.

d. Bệnh tái phát

(1) Điều trị bằng phẫu thuật

Vai trò của phẫu thuật cắt bỏ trong ung thư cổ tử cung tái phát chỉ có thể được chấp nhận ở bệnh nhân tái phát chủ yếu ở khung chậu. Những bệnh nhân này có thể được đề nghị đoạn chậu với thời gian sống thêm 5 năm được ước đoán là từ 50% đến 60%. Việc sử dụng phương pháp chuyển dòng nước tiểu có khả năng kiềm chế, nối trực tràng thấp và tạo hình âm đạo cho chất lượng cuộc sống tốt hơn ở những phụ nữ này.

(2) Hóa trị

Những bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát hoặc kháng trị (thất bại với hóa xạ trị) tiêu biểu cho nhóm bệnh nhân nhiều nhất được đề nghị điều trị với hóa trị hệ thống. Không may là, những phụ nữ không có chỉ định đoạn chậu thì không được xem là có thể điều trị được. Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị thấp hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh tái phát ở vùng đã được xạ trị hoặc những bệnh nhân đã nhận hóa trị trước đó. Sự đáp ứng thường ngắn hạn và không ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ ở quy mô lớn.

(3) Những lựa chọn cho hóa trị

Điều trị chuẩn cho ung thư cổ tử cung tái phát hoặc di căn trong 25 năm qua là cisplatin đơn độc 50mg/m2 IV mỗi 3 tuần.

Phác đồ này có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ được ước đoán là 38%. Các nghiên cứu tiếp theo đã được báo cáo với cisplatin kết hợp các tác nhân khác, chẳn hạn như ifosfamide, dibromodulcitol, mitomycinC, bleomycin, và paclitaxel. Hầu hết các nghiên cứu này đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng tăng lên với hóa trị đa chất ( trên 69% với bleomycin, ifosfamide và cisplatin) nhưng không làm thay đổi có ý nghĩa về sống thêm toàn bộ so với cisplatin đơn độc, và có sự trả giá cho việc gia tăng độc tính. Ngoại lệ với sự kết hợp

• Cisplatin 50mg/m2 ngày 1 cộng với
• Topotecan 0,75mg/m2 IV ngày 1-3
• Lặp lại mỗi 21 ngày 

Phác đồ này đã cho thấy lợi ích sống thêm tăng lên có ý nghĩa 2,9 tháng so với cisplatin đơn độc. Thêm nữa, thang điểm về chất lượng cuộc sống thì giống nhau giữa hai phác đồ. Điều đáng quan tâm là, những bệnh nhân đã nhận cisplatin như là một tác nhân làm tăng nhạy xạ thì có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ kém hơn. Thêm nữa, thời gian tái phát là một yếu tố tiên lượng mạnh mẽ cho sự đáp ứng, tương tự như khoảng nghỉ không platinum trong ung thư biểu mô buồng trứng (EOC- epithelial ovarian cancer).

Các tác nhân có hiệu quả khác bao gồm paclitaxel, ifosfamide, vinorelbine, fluorouracil, và mitomycin.

(4) Những sự phát triển trong tương lai

Đối với những bệnh nhân tái phát, sự kết hợp các tác nhân gây độc tế bào (ví dụ, cisplatin kết hợp với paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine hoặc topotecan) và các tác nhân điều trị nhắm trúng đích phân tử sẽ xảy đến với sự hiểu biết sâu sắc thêm nữa trong việc điều trị tối ưu cho những bệnh nhân này. 

Nguồn: Handbook Of Cancer Chemotherapy, Seventh Edition, Stephen Andrews