Bs. Lê Văn Tuấn - ICU

1. Giới thiệu

là một tình trạng đe dọa tính mạng nghiêm trọng phát sinh từ một phản ứng viêm toàn thân do cơ thể gây ra. Nó đại diện cho một phổ bệnh bao gồm một tình trạng viêm toàn thân cho  và sốc. Tỷ lệ nhiễm trùng huyết từ 20 đến 35% ở những người có dấu hiệu nhiễm trùng nặng đến gần 50% ở những bệnh nhân có  mặc dù có tiến bộ trong điều trị sớm và điều trị kèm theo mục tiêu sớm [1]. Trong những năm qua, đã có hơn 100 giai đoạn II và giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng điều tra các loại thuốc mới và can thiệp để điều trị hiệu quả hơn nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng; Tuy nhiên, không có tác nhân mới nào thành công trong việc trực tiếp nhắm vào tác dụng của nhiễm trùng huyết [2] . 

Trong khi cơ chế hoàn chỉnh của sự phát triển nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng từ phản ứng viêm cục bộ chưa được làm sáng tỏ, người ta biết rằng sự phân bố rộng rãi của các chất trung gian gây viêm đóng một vai trò quan trọng trong ,  cao và tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết. Những chất trung gian gây viêm này làm tăng tính thẩm thấu ở lớp, hoạt động cục bộ bằng cách giảm nhẹ xuất huyết từ các mạch máu bị gián đoạn và tăng sự phân phối của các tế bào miễn dịch và các trung gian . Tuy nhiên, khi quá trình này được phân bố khắp cơ thể, nó dẫn đến hạ huyết áp,  bất ổn, và đánh dấu suy giảm tưới máu mô.  trong các mô gây ra việc sản xuất một lượng lớn các (ROS) và các (RNS), dẫn đến trong tế bào và cuối cùng là tổn thương mô và cơ quan. Những ROS và RNS gây ra những sửa đổi sau phiên dịch cho các protein tế bào làm suy giảm chức năng của các tế bào gây , tăng tính thấm nội mô, và suy giảm dòng chảy tuần hoàn vi mô. Những hiệu ứng này cuối cùng dẫn đến chết tế bào, sốc, suy cơ quan, và nếu không đảo ngược, dẫn đến tử vong.

Hiện nay, việc điều trị nhiễm trùng huyết, theo khuyến cáo của Chiến dịch Sepsis, được định hướng sớm và điều trị nhiễm trùng thông qua kiểm soát nguồn và , cũng như đảo ngược tính bất ổn huyết động học thông qua hồi sức và sử dụng  nếu cần thiết  6]. Ngay cả khi sốc được ngăn chặn bởi các liệu pháp hỗ trợ này, bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nặng vẫn có thể chết do suy đa cơ quan hệ thống mặc dù tưới máu, cung lượng tim đầy đủ [7]. Một số nghiên cứu cho thấy tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng thường do  do viêm [8]. Tuy nhiên, các gói chăm sóc sepsis hiện tại không nhắm vào tình trạng viêm và stress oxy hóa do nhiễm trùng huyết; và các liệu pháp tiêu chuẩn hiện tại có khả năng làm tăng tình trạng viêm và gây tổn thương thêm thông qua tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh [1] . Rõ ràng, có một nhu cầu đối với các  nhắm mục tiêu mới, đảo ngược sự căng thẳng viêm và oxy hóa hiện diện ở bệnh nhân nhiễm trùng, tuy nhiên tìm kiếm một liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả đã chứng minh là khó khăn.

Đã có một số nghiên cứu về các liệu pháp tiềm năng cho nhiễm trùng huyết bằng cách sử dụng liệu pháp bổ trợ nhắm mục tiêu, tuy nhiên nhiều người đã thất bại trong việc cải thiện kết cục lâm sàng trong điều trị nhiễm trùng huyết. Immunomodulators ban đầu được nghiên cứu với hy vọng rằng kiểm soát phản ứng viêm của cơ thể sẽ dẫn đến cải thiện kết quả nhiễm trùng huyết. Trong những năm 1990, các kháng thể chống lại các phân tử gây viêm, như kháng thể kháng HA-1A LPS (hoặc chất độc tố), kháng thể kháng thể kháng  đã được kiểm tra; tuy nhiên, các chất miễn dịch này không cải thiện kết quả 28 ngày ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết [9]. Các chất ức chế thụ thể tín hiệu cũng được kiểm tra về hiệu quả của chúng. Nghiên cứu bổ sung đã xem xét phong tỏa các chất trung gian quan trọng khác trong dòng thác miễn dịch như  protein, , và   và không tìm thấy sự cải thiện trong kết quả[10] .  (Xigris) đã được đưa ra giả thuyết để có lợi cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết do tác dụng  và ức chế , được cho là cải thiện sự sống còn của sepsis bằng cách ngăn ngừa rối loạn chức năng vi mạch góp phần gây suy đa cơ quan trong nhiễm trùng huyết[11]. Ban đầu đầy hứa hẹn, protein C hoạt hóa sau đó được tìm thấy là không có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng huyết và được rút khỏi thị trường [12] .

Mặc dù có nhiều thất bại sớm, việc tìm kiếm vẫn tiếp tục cho các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả trong việc cải thiện kết quả nhiễm trùng huyết.  đã được đưa ra giả thuyết là một liệu pháp bổ trợ hiệu quả về chi phí và mới có thể được sử dụng để cải thiện tác động của tình trạng viêm và stress oxy hóa trong nhiễm trùng huyết. Dữ liệu lâm sàng và thử nghiệm gần đây, đang nổi lên đang đưa ra bằng chứng mới cho việc sử dụng Vitamin C như một liệu pháp bổ trợ có thể trong nhiễm trùng huyết để giảm tỷ lệ tử vong. 

2. Vitamin C là chất chống oxy hóa

, hoặc axit ascorbic, là một vitamin tan trong nước hoạt động trong cơ thể như một  và một đồng yếu tố cho một số enzyme [13]. Nó đóng một vai trò quan trọng trong tổng hợp collagen và , và trong bối cảnh , tạo điều kiện cho việc sản xuất ,  và . Vitamin C cũng cần thiết cho sự trao đổi chất của folate và sắt và được chứng minh là có tác dụng điều chỉnh lên hệ miễn dịch [3] . Là một chất chống oxy hóa, vitamin C thực hiện một số chức năng. Nó có thể loại ROS trực tiếp, chẳng hạn như  và peroxynitrite, do đó ngăn ngừa thiệt hại cho các protein tế bào [4] . Điều này đạt được thông qua việc hiến tặng một gốc ascorbic tạo ra electron từ axit ascorbic. Gốc ascorbic tương đối ổn định và không phản ứng với các phân tử khác do vị trí của electron tự do của nó, được giảm nhanh [14] .

Vitamin C cũng có thể kích hoạt lại các loại ROS khác, chẳng hạn như  và alpha-tocopherol, bằng cách cung cấp một electron cho các hợp chất này và cho phép chức năng của chúng [5] . Quan trọng hơn, Vitamin C đã được chứng minh là hoạt động trên enzyme  oxidase (NOX). NOX được kích hoạt trong các thiết lập của rối loạn chức năng  trong nhiễm trùng huyết và các tình trạng thiếu máu cục bộ khác. NOX là một enzyme quan trọng trong quá trình kích hoạt và sản xuất nhiều  khác như superoxide và peroxynitrite, cả hai đều là các chất oxy hóa phản ứng mạnh và gây hại [4] . Việc sản xuất ROS này bằng NOX gây thiệt hại cho hàng rào nội mô và phá vỡ  dẫn đến . Hơn nữa, superoxide oxy hóa  , một đồng yếu tố củasynthetase dẫn đến giảm sản xuất nitric oxide và giảm tưới máu vi mạch. Vitamin C đã được chứng minh là ức chế sự kích hoạt NOX và loại superoxide và peroxynitrite, do đó bảo vệ tính toàn vẹn nội mô và duy trì các mối nối nội mô chặt chẽ. Vitamin C cũng phục hồi tetrahydrobiopterin từ dạng oxy hóa của nó và cho phép sản xuất nitric oxide dẫn đến tăng tưới máu vi mạch máu. Vitamin C cũng ức chế, làm giảm mức độ điều biến viêm, để tăng thêm các mối nối nội mô, và duy trì tưới máu đầy đủ[2].

3. Vitamin C trong tổng hợp vasopressor

 cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc tổng hợp và các hormon khác quan trọng để duy trì sự tưới máu đầy đủ khắp cơ thể. Một loại hoóc môn như vậy là hoặc hormone  . Vasopressin là một hormone peptide neurohypophysial tổng hợp ở và được lưu trữ ở  sau [15]. Nó được tiết ra để đáp ứng với giảm khối lượng nội mạch hoặc áp suất, hoặc tăng . Nó tác dụng trên  và trong  của thận để gây  và tăng khả năng giữ nước. Vasopressin cũng hoạt động trên tuyến yên trước bằng cách gây ra sự giải phóng hormon adrenocorticotrophic (ACTH) cho phép tổng hợp  , phục vụ để kích hoạt phản ứng stress [16]. Vitamin C đóng vai trò đồng yếu tố cho enzyme peptidylgylcine alpha-amidating monooxygenase (PAM), cần thiết cho quá trình tổng hợp vasopressin[17]. Trong, nồng độ vasopressin tăng đáng kể trong các giai đoạn ban đầu của  , tuy nhiên, mức độ của vasopressin và vitamin C cạn kiệt khi bệnh nhân tiến triển hạ huyết áp và sốc[18].

Vitamin C cũng cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp catecholamine. Catecholamin, chẳng hạn như và  , đóng một vai trò quan trọng trong việc tăng áp lực động mạch bằng cách gây ra sự co lại của các tế bào cơ trơn mạch máu thông qua sự gắn kết của các thụ thể alpha-adrenergic. Catecholamin cũng tham gia vào việc tăng sản lượng tim bằng cách tăng khả năng và nhịp tim bằng cách kích hoạt các thụ thể  trên các  [19] . Giảm tổng hợp catecholamine đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, kể cả bệnh nhân nhiễm trùng nặng, có thể làm suy giảm acid ascorbic  [20]. Vitamin C là cần thiết trong hai bước quan trọng trong quá trình tổng hợp catecholamine. Trong bước đầu tiên, vitamin C được sử dụng như một đồng yếu tố cho enzyme  [17] . Enzyme này chuyển đổi dopamine thành epinephrine, một  quan trọng cho bệnh nhân nhiễm trùng tác động lên cả thụ thể alpha và beta-adrenergic để duy trì  và tăng sản lượng tim. Nghiên cứu mới cũng liên quan đến vitamin C trong bước giới hạn tốc độ tổng hợp l- DOPA, tiền thân của dopamine [21] . Nghiên cứu cũng cho thấy rằng vitamin C có thể làm tăng tổng hợp tyrosine hydroxylase, tiếp tục tăng sản xuất dopamine [17]. Ngoài ra, vitamin C đã được chứng minh là điều chỉnh cả hoạt động thụ thể alpha-adrenergic và beta-adrenergic thông qua sự gắn kết của các thụ thể này và tăng cường hoạt hóa của chúng bằng epinephrine [22] .

4. Vitamin C trong chức năng miễn dịch

 cũng được tìm thấy ở nồng độ cao trong  [5]. Nó đã được liên quan đến một số phản ứng miễn dịch và chức năng. Ví dụ, vitamin C đã được chứng minh là cải thiện quá trình , hỗ trợ sự tăng sinh lymphocytic, và hỗ trợ trong việc tiêu diệt các vi khuẩn do bạch cầu[1]. Thiếu vitamin C có liên quan đến việc giết chết vi khuẩn do các tế bào giết người tự nhiên (NK) bị trì hoãn và ức chế hoạt động [4]. Trong một nghiên cứu trên động vật quan sát, Gaut et al. thấy rằng những con chuột bị thiếu vitamin C có tỷ lệ tử vong nhiễm  cao hơn so với những người được bổ sung ascorbate sau 24 ngày [23] . Vitamin C cũng đã được chứng minh là có hoạt tính  sâu sắc .  nghiên cứu  đã cho thấy ức chế đáng kể sự sao chép của vi khuẩn trong sự hiện diện của vitamin C, mặc dù không rõ liệu điều này có bảo vệ bất kỳ sự bảo vệ nào cho bệnh nhân của con người [24] hay không . Trong các mô hình chuột, vitamin C được chứng minh là làm giảm bớt  qua trung gian lipopolysaccharide trong  [25] . Vitamin C cũng đã được chứng minh là ức chế (TNF) - tạo ra các  tế bào (ICAM), làm giảm sự dính và bạch cầu, cải thiện dòng vi tuần hoàn [26]. Ngoài ra, vitamin C đã được chứng minh là hỗ trợ  bằng cách ức chế  và bảo vệ  [27],[28]. Các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng vitamin C liều cao làm giảm yếu tố hạt nhân-ϰB dẫn đến giảm đáp ứng miễn dịch[29]. (Bảng 2).

5. Các nghiên cứu gần đây về vitamin C trong nhiễm trùng huyết

Rõ ràng,  phục vụ một số chức năng sinh lý quan trọng trong cơ thể. Như đã thảo luận trước đây, nó hoạt động như một chất bảo vệ chất oxy hóa bằng cách giảm ROS và tái tạo các loại ROS khác, giảm thiểu thiệt hại cho  dưới các điều kiện thiếu oxy được tìm thấy trong . Nó cũng hỗ trợ trong sản xuất và  - kiểm soát nội tiết tố quan trọng trong việc duy trì giai điệu mạch máu và tưới máu. Hai hệ thống sinh học này bị gián đoạn trong nhiễm trùng huyết. Viêm toàn thân gây ra tổn thương nội mô thông qua ROS và của dịch mạch máu dẫn đến truỵ tuần hoàn và cuối cùng . Điều quan trọng là một số nghiên cứu cho rằng những bệnh nhân bị bệnh nặng đã đánh dấu sự thiếu hụt vitamin C sẵn có, và  có thể ức chế sự hấp thu vitamin C vào các tế bào nội mô [30],[31]. Hơn nữa, nồng độ vitamin C giảm ở những bệnh nhân có liên quan đến tăng viêm, suy cơ quan và tử vong[5]. Những phát hiện này cho thấy sự thiếu hụt vitamin C có liên quan với sự gia tăng stress oxy hóa và viêm cũng như sự sụp đổ mạch máu. Một số nghiên cứu đã được thực hiện để xem những tác động, nếu có, của vitamin C repletion ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết trong kết quả, bao gồm cả tử vong.

Gần đây, trong một của 24 bệnh nhân, bởi Fowler et al., tiêm tĩnh mạch vitamin C ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng được thực hiện để xác định sự an toàn của truyền vitamin C [32] . Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm trùng nặng đã được tiêm truyền tĩnh mạch liều cao vitamin C ở  liều 50 mg/kg/24 giờ hoặc 200mg/kg/24 giờ trong vòng 48  giờ sau khi nhập viện vào ICU. Vitamin C được dùng trong tổng cộng 96  h. Liều dùng này cao hơn nhiều so với mức trợ cấp ăn uống được đề nghị là 60 mg / ngày của vitamin C ở người lớn bình thường. Nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân nhận được vitamin C đã giảm nhanh chóng trong điểm đánh giá thất bại nội tạng (SOFA), một biện pháp của rối loạn chức năng nội tạng do nhiễm trùng huyết, trong khi nhóm chứng không giảm. Vitamin C cũng liên quan đến việc giảm hàm  và procalcitonin, các dấu hiệu sinh học được sử dụng để đo mức độ viêm [32] . Nghiên cứu đã chứng minh không có  ở những bệnh nhân nhận được vitamin C trong nhiễm trùng huyết nặng [32] .

Các nghiên cứu khác đã kiểm tra tác dụng của vitamin C trên các dấu hiệu viêm nhiễm khác trong nhiễm trùng huyết. và  là những dấu ấn sinh học mới đầy hứa hẹn có liên quan đến tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết [33] . Việc tăng mức DNA ti thể có liên quan đến tử vong đơn vị  đặc biệt (ICU) và mức tăng ADN không có tế bào đã được chứng minh là cụ thể và nhạy cảm với kết cục kém [34] , [35]. Sử dụng dữ liệu bệnh nhân từ Fowler et al. nghiên cứu, Natarajan et al. trong một giai đoạn hồi cứu gần đây, nghiên cứu an toàn, mù đôi, giả dược kiểm chứng đánh giá tác dụng của vitamin C đối với nồng độ lưu hành DNA tự do và DNA ti thể thể hiện sự giảm mức lưu thông của DNA không có tế bào và DNA ti thể ở bệnh nhân truyền với vitamin C, hoặc là 50  mg hoặc 200  mg / kg / 24  giờ, theo cách phụ thuộc liều [36] . 

Vitamin C cũng được chứng minh là có tác động tích cực đến tính ổn định  trong một số nghiên cứu. Trong một mù đôi của 28 bệnh nhân Zabet et al. xem xét tác dụng của axit ascorbic đối với các yêu cầu  đối với bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn. Những bệnh nhân nhận được vitamin C tĩnh mạch với liều 25 mg / kg mỗi 6 giờ cho thấy giảm đáng kể nhu cầu của thuốc co mạch khi giảm cả thời gian và liều vasopressor. Với những phát hiện có ý nghĩa thống kê, nhóm vitamin C yêu cầu khoảng một nửa liều thuốc co mạch so với nhóm dùng trong nhóm điều trị (7.44μg so với 13.79)  μg / phút) và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 28 ngày (14,28% so với 64,28%) so với nhóm chứng. Tuy nhiên, thời gian lưu trú của ICU không khác nhau giữa hai nhóm [39] . Tanaka et al. trong một nghiên cứu ngẫu nhiên tương lai của 37 bệnh nhân, báo cáo rằng bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch do bỏng, liều cao vitamin C được chỉ định làm giảm lượng hồi sức, cải thiện  và giảm số ngày cần thiết về thở máy [40 ] .

Một nghiên cứu mới và gây tranh cãi được công bố vào năm 2017, Marik et al. kiểm tra lại vai trò của vitamin C sử dụng synergistically với hydrocortisone và  ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết. Trong nghiên cứu, 47 trường hợp điều trị quan sát được đối chiếu với 47  . Nhóm điều trị được điều trị trong vòng 24  giờ sau khi nhập viện ICU với 1,5 g vitamin C tĩnh mạch mỗi sáu giờ, 50 mg hydrocortison mỗi sáu giờ, và 200 mg dung dịch tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ. Hydrocortisone và thiamine được dùng cho tác dụng hiệp đồng giả định của nó với vitamin C [2]. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân trong nhóm điều trị đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong so với nhóm đối chứng. Trong tỷ lệ tử vong ở bệnh viện của những người nhận vitamin C, hydrocortisone và thiamine là 8,5% so với 40,4% ở nhóm chứng, một kết quả đáng kể. Bệnh nhân trong nhóm điều trị cũng yêu cầu thời gian điều trị giãn mạch ngắn hơn -  so với 18,3 giờ. 54,9  h trong điều khiển [2] . Bệnh nhân nhận vitamin C phát triển tỷ lệ  thấp hơn và giảm nhanh hơn điểm số SOFA. Quan trọng hơn, nghiên cứu này đánh giá việc sử dụng vitamin C với hydrocortisone và thiamine, và không kiểm tra vitamin C. Nghiên cứu này bị giới hạn bởi thiết kế đơn trung tâm của nó, với kích thước mẫu nhỏ, nhưng có kết quả có ý nghĩa thống kê với các điều khiển phù hợp. 

6. Hạn chế

Tổng quan này được giới hạn bởi một số ít nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc sử dụng  trong . Việc xem xét lại bị giới hạn bởi việc thiếu các nghiên cứu lớn, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù. Trong số các nghiên cứu được lựa chọn, tất cả đều là nghiên cứu trung tâm đơn lẻ với kích thước mẫu nhỏ, với nghiên cứu lớn nhất chỉ có 97 bệnh nhân. Ngoài ra, các nghiên cứu xem xét lại sử dụng các phác đồ điều trị khác nhau của vitamin C với liều lượng và tần số khác nhau, bao gồm một nghiên cứu, sử dụng vitamin C kết hợp với hydrocortison và  . Các nghiên cứu được trình bày là giả thuyết tạo ra và đại diện cho các lĩnh vực để nghiên cứu thêm về y học lâm sàng.

7. Phần kết luận

vẫn là một tình trạng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng với và tử vong cao. Nó được đánh dấu bởi viêm rối loạn điều hòa và bất ổn  . Các giao thức điều trị chăm sóc hiện tại không xử lý cơ chế cơ bản đằng sau sự phát triển và tiến triển của nhiễm trùng huyết .  có liên quan đến việc giảm viêm và hỗ trợ sự ổn định huyết động. Những gần đây cung cấp bằng chứng hỗ trợ vitamin C như một tác nhân điều trị có hiệu quả có thể hỗ trợ trong việc nhắm mục tiêu các tác dụng có hại của viêm toàn thân và tổn thương mạch máu do nhiễm trùng huyết. Các dữ liệu sơ bộ cung cấp hỗ trợ vitamin C có thể được điều trị an toàn cho bệnh nhân bị bệnh nặng. Ngoài ra, các kết quả gần đây từ các thử nghiệm đơn trung tâm cung cấp dữ liệu khuyến khích hiệu quả của vitamin C để điều trị nhiễm trùng huyết, đặc biệt là khi được phối hợp với hydrocortison và  . Tuy nhiên, thiếu các đa trung tâm lớn điều tra các tiện ích của vitamin C trong điều trị nhiễm trùng huyết để lại nghi ngờ về sức mạnh của dữ liệu hiện có và hiệu quả và hiệu quả thực tế của nó trong điều trị bệnh nhân. Cần nghiên cứu thêm để chứng minh giá trị của nó trong điều trị; mặc dù bằng chứng sơ bộ dự kiến ​​cho thấy vitamin C có thể được điều trị một cách an toàn ở bệnh nhân nhiễm trùng, cần thêm bằng chứng trước khi nó có thể được sử dụng hợp lý như một  trong nhiễm trùng huyết.

Nguồn: