Ths Lê Tự Định - Khoa ICU

Những phương thức điều trị mới

Chiến lược phục hồi thần kinh

Ngoài tổn thương thần kinh, tổn thương não cấp gây ra một loạt các sự kiện tái  phục hồi thần kinh. Trong một số trường hợp, hệ thần kinh trung ương có thể điều chỉnh lại bản thân theo sau những tổn thương mà làm giảm sự cầm máu mô. sự kiện tái phục hồi thần kinh bao gồm tạo mô thần kinh, tạo thần kinh đệm, tạo tế bào thành mạch.... Các quá trình này được kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng liên quan đến nội sinh và có thể tiếp tục trong nhiều tuần đến nhiều tháng, tạo điều kiện phục hồi chức năng và cấu trúc. Thật không may, các quá trình phục hồi là không có hiệu quả đối với các mức độ tổn hại thường gặp trong TBI hoặc đột quỵ. Theo đó,  sự cung cấp như mô tổn thương với một môi trường mà tăng cường các quá trình tái tạo thần kinh đã trở thành một mục tiêu điều trị quan trọng.

Các tế bào mô đệm trung mô

Truyền của các tế bào mô đệm trung mô (MSC = Infusion of mesenchymal stromal cells) có thể cải thiện kết cục về cấu trúc và chức năng ở các dạng tổn thương não khác nhau . MSC tiết các yếu tố tăng trưởng và các yếu tố dinh dưỡng thần kinh hoặc gây ra sản xuất bởi các tế bào não cư trú, bao gồm tiểu thần kinh đệm. Sự tương tác giữa MSC và vi môi trường viêm là rất quan trọng. MSC có thể tái lập trình các vi môi trường khu trú từ một chức năng bất lợi đến một vai trò có lợi, giảm các biến cố độc hại và thúc đẩy quá trình hồi phục nội sinh.
Sự bảo vệ tạo nên bởi MSC là rất khác nhau qua các nghiên cứu. Ngoài phương pháp khác nhau giữa các dạng chấn thương và các phòng thí nghiệm, sự không đồng nhất trong quần thể MSC cũng góp phần vào kết quả khác nhau. MSC thu được từ các nguồn khác nhau (ví dụ, tủy xương so với máu dây rốn so với nước ối) được đặc trưng bởi hiệu lực bảo vệ khác nhau. Hơn nữa, MSC thu được từ các nguồn tương tự nhưng từ các nhà tài trợ khác nhau có thể hiển thị các hiệu ứng khác nhau.

Vai trò các thuốc gây mê bay hơi đối với bảo vệ thần kinh

Thuốc gây mê dễ bay hơi có thể có tính chất bảo vệ thần kinh. Trước điều trị dùng isoflurane cho thấy cải thiện kết cục thần kinh kéo dài sau khi gây thiếu oxy ở tổn thương não do thiếu máu thực nghiệm hoặc thiếu máu não khu trú và sau điều trị cung cấp bảo vệ thần kinh ở chuột. Các hình thức cảm ứng của enzym tổng hợp oxit nitric có thể hòa giải khả năng chịu thiếu máu cục bộ. Các yếu tố khác có thể tham gia những sự ức chế dẫn truyền thần kinh và điều tiết phản ứng canxi trong tế bào kích thích trong thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên sử dụng một chất gây mê dễ bay hơi cũng có thể gây giãn mạch, tăng CBF do đó gây tăng ICP.

Liệu pháp chuyển hóa: nhiên liệu thay thế cho não người bị tổn thương

Não có thể sử dụng chất thay thế ngoài glucose, bao gồm lactate, pyruvate và xeton, đặc biệt là trong điều kiện nhu cầu năng lượng tăng và  glucose sẵn glucose hạn chế (ví dụ, tập thể dục, đói khát, hạ đường huyết hoặc thiếu oxy / thiếu máu cục bộ). sử dụng ưu tiên lactate hơn glucose đã được chứng minh ở người khỏe mạnh và những bệnh nhân đái tháo đường. Natri lactate truyền đã được chứng minh là bảo vệ thần kinh trong một số dạng tổn thương não, cả in vitro và in vivo. các giải pháp truyền dịch ưu trương (có chứa natri clorua hay sodium lactate) có thể ngăn chặn phù não và sự gia tăng ICP sau TBI. Giải pháp có chứa lactat có tác dụng chuyển hóa não thuận lợi ở những bệnh nhân với TBI. Acetyl-L-carnitine cũng có thể phát huy tác dụng bảo vệ các tế bào bị tổn thương.

Nhìn chung, những dữ liệu này ủng hộ giả thuyết cho rằng sự bổ sung cho não bị thương với nhiên liệu năng lượng thay thế có thể có lợi sau tổn thương não cấp. Mặc dù một thử nghiệm lớn của việc truyền dung dịch muối ưu trương trước khia vào viện không cho thấy tác dụng có lợi trên kết cục, áp dụng các giải pháp đẳng trương hoặc ưu trương có chứa lactate, pyruvate hoặc ketones có thể là một lựa chọn tốt hơn cho việc điều trị phù não và thiếu máu não sau tổn thương não cấp  bằng cách tăng cường năng lượng cho não và tiếp đến là phục hồi thần kinh.

Nội tiết tố giới tính

Trong rất nhiều mô hình, tiêm sớm hormone giới tính có tác dụng chống ức chế phân bào, chống viêm và chống oxy hóa và có thể đẩy nhanh quá trình tái tạo nhằm ngăn chặn di chứng lâu dài. Một hoạt động tiềm năng lâu dài của estrogen liên quan đến tác động của chúng trên giao tiếp về âm thanh, một protein truyền tín hiệu điều khiển và hướng dẫn phân biệt các tế bào gốc thần kinh, do đó ảnh hưởng đến sửa chữa não bằng cách tạo ra tế bào thần kinh mới bất cứ khi nào cần thiết. Việc tạo ra sự gia tăng giao tiếp do estrogen có thể biểu hiện cho một con đường tiềm năng cho việc tại tạo và bảo vệ thần kinh. Dữ liệu trong phòng thí nghiệm đã chỉ ra rằng những tác động có liên quan của hormone giới tính trong trường hợp cấp cứu thần kinh, chẳng hạn như TBI, đột quỵ và chấn thương tủy sống không phải loại tế bào đặc hiệu. Một vài thử nghiệm lâm sàng của hormone giới tính trong TBI gần đây đã được hoàn thành. Giai đoạn II nghiên cứu cứu nạn - TBI (Thử nghiệm lâm sàng NCT00973674) đánh giá sự an toàn và tính khả thi của việc dùng một liều duy nhất estrogen liên hợp tiêm tĩnh mạch (Premarin; Pfizer Inc, New York, NY, USA) ở những bệnh nhân với TBI nghiêm trọng. Nghiên cứu của Viện quốc gia về sức khỏe Hoa Kỳ đánh giá ảnh hưởng của progesterone tiêm tĩnh mạch (bắt đầu trong vòng 4 giờ chấn thương và dùng tổng cộng 96 giờ) so với giả dược ở bệnh nhân TBI vừa đến rất nặng mang lại kết cục thần kinh con mơ hồ . Một thử nghiệm khác (The SyNAPSe Trial), so sánh progesterone tiêm tĩnh mạch với giả dược trong vòng 8 giờ TBI nặng cho tổng cộng 120 giờ,  nhưng không chứng minh được một lợi ích một cách rõ ràng. Do đó hiện không có bằng chứng lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng hormone giới tính ở TBI.

Tăng oxy máu trong bảo vệ thần kinh

Oxygen là một chất thiết yếu cho não bộ, tuy nhiên, biên độ an toàn giữa các liều oxy hiệu quả và độc hại là tương đối hẹp. Oxy có thể gây độc cho phổi (ví dụ, viêm khí phế quản, xẹp phổi, co mạch phổi do thiếu oxy và tổn thương do oxy máu cao), sự tuần hoàn và chính mô não (động kinh hoặc peroxy hóa lipid), và tình trạng tăng oxy máu đã liên quan với sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có quá trình mắc bệnh thần kinh cấp khác nhau. Tuy nhiên, tăng oxy máu có thể tăng áp lực oxy nhu mô não (PbtO2), khôi phục tiềm năng oxy hóa khử của ty lạp thể, làm giảm áp lực nội sọ, khôi phục chuyển hóa hiếu khí và cải thiện sự tự điều hòa áp lực. Sự dụng oxy 100% ở áp suất khí quyển bình thường thì không đắt, phổ biến rộng rãi và có thể được bắt đầu ngay sau khi TBI hoặc đột quỵ.

Oxy cao áp đã được chứng minh là làm giảm khối lượng vùng nhồi máu, phá vỡ hàng rào máu - não, phù não và thiếu hụt thần kinh trong dạng tổn thương do thiếu máu cục bộ não ở động vật thử nghiệm. Ở bệnh nhân TBI thực nghiệm, oxy cao áp làm giảm tổn thương tế bào thần kinh và tình trạng phù não. Trong một nhóm nhỏ bệnh nhân TBI nặng, oxy cao áp cải thiện sự chuyển hóa của não và giảm áp lực nội sọ. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy cao áp có thể là một thách thức về mặt lâm sàng, đòi hỏi bệnh nhân được chuyển ra khỏi ICU vào buồng oxy cao áp, một cơ sở đắt tiền chỉ có sẵn ở một vài trung tâm lớn. Trong một nghiên cứu nhỏ trên 42 bệnh nhân TBI, sự kết hợp của trị liệu bằng oxy cao áp và oxy áp lực bình thường đã liên quan với kết cục có lợi đáng kể so với điều trị chuẩn. Những kết quả này cần xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn.

Theo dõi PbtO2 thường được sử dụng để tối ưu hóa các mục tiêu oxy hóa và đánh giá các tiện ích của các can thiệp điều trị. PbtO2 giảm có liên quan với các dấu ấn hóa học của tổn thương não và với cả  tử vong và kết cục bất lợi sau TBI.

Bài học kinh nghiệm

Cung cấp sự bảo vệ cho não khỏi các tổn thương khác nhau đã được chứng minh là một mục tiêu đầy tham vọng, sau một chuỗi dài những thất bại của các thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt là các biện pháp bảo vệ bằng thuốc sau TBI. Trong một số trường hợp, có thể có được những thiếu sót trong phương pháp thực nghiệm (ví dụ, tính phù hợp và chất lượng của các mô hình, sự hiểu biết không đầy đủ về cơ chế điều trị và giải thích không đầy đủ về dược động học ở não của thuốc được sử dụng). Nhiều vấn đề về phương pháp luận quan trọng trong các nghiên cứu động vật không được giải quyết thỏa đáng trước khi thử nghiệm lâm sàng được bắt đầu. Nó thường được giả định rằng một cơ chế bệnh phát hiện ở loài một động vật cũng có thể có mặt ở bệnh tật của con người, và rằng nó có sự thích hợp và thời gian tương tự. Nó cũng thường được giả định rằng một loại thuốc thử nghiệm mà hiệu quả trong việc làm giảm một tiến trình bệnh học ở các loài động vật sẽ có tác dụng tương tự ở người. Một phân tích cẩn thận của các thử nghiệm bảo vệ thần kinh thất bại cho thấy rằng các giả định này là không an toàn. Việc giám sát toàn diện về sinh lý học và sinh hóa học của não thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với tổn thương não cấp (đặc biệt là TBI và SAH) cung cấp một cơ hội quý giá để thách thức một số các giả định trong các nghiên cứu sơ bộ, hoặc như là một phần của giai đoạn đầu thử nghiệm, trước khi tiến hành nhiều nghiên cứu dứt khoát.
Hợp tác chặt chẽ hơn giữa các nhà nghiên cứu tiền lâm sàng và các đối tác lâm sàng sẽ là chìa khóa để cải thiện phương pháp luận trong cả hai bối cảnh.

Trong các thử nghiệm lâm sàng của TBI, kết cục có thể đã không đủ nhạy và đã có một sự thất bại trong việc giải quyết đầy đủ tính không đồng nhất vốn có của quần thể bệnh nhân. Các nghiên cứu IMPACT đã giải quyết vấn đề phương pháp thiết kế thử nghiệm trong TBI với một sự nhấn mạnh về cách đối phó với sự không đồng nhất về dân số và tăng độ nhạy phân tích kết cục. Mặc dù dự án IMPACT đưa đến những tiến bộ đáng kể bằng cách giải quyết các vấn đề liên quan đến tính không đồng nhất trong tiên lượng, nó không nhấn mạnh sự không đồng nhất liên quan đến cơ chế. Điểm kết thúc nghiên cứu về cơ chế sớm, có thể giúp đánh giá kết quả như là trung gian trong các thử nghiệm TBI, vẫn còn thiếu. Nó sẽ không thể để gắn kết đủ số lượng các thử nghiệm lâm sàng đủ nhiều để giải quyết tất cả những bất ổn hiện tại trong việc xử trí TBI. Vì vậy cần xem xét thay đổi thiết kế.

Kết luận

Dù còn nhiều những thất vọng, có nhiều triển vọng điều trị mới vẫn còn được khám phá và thử nghiệm. Hơn nữa, mặc dù kết cục có lợi của các thuốc đặc hiệu và những biện pháp can thiệp cụ thể đã không được làm rõ, những tiến bộ lớn trong các kết cục lâm sàng của bệnh nhân của chúng ta đã được thực hiện trong những thập kỷ gần đây bằng cách áp dụng một gói các biện pháp lâm sàng, bao gồm giám sát tỉ mỉ, phòng ngừa cẩn thận và hạn chế những tổn thương thứ phát trong giai đoạn đầu sau tổn thương ( hình 1)

Chiến lược bảo vệ thần kinh tại ICU

Để tránh những tổn thương thêm nữa cho não, các mục tiêu của xử trí chăm sóc đặc biệt là đảm bảo cung cấp oxy đầy đủ và để tránh tiêu thụ oxy quá mức, như trong các cơn động kinh và các trường hợp nhiệt độ của não cao. Xem lại textbook để biết chi tiết về tái tưới máu sau khi đột quỵ thiếu máu cục bộ, mức độ hemoglobin tối ưu, và áp lực tưới máu não (CPP), áp lực nội sọ (ICP); huyết áp động mạch trung bình (MAP); áp lực oxy máu động mạch (PaO2).

Các từ viết tắt

CBF (Cerebral blood flow)                   : Lưu lượng tưới máu não
CPP (Cerebral perfusion pressure)    : Áp lực tưới máu não
Hb (Hemoglobin)                                  : Huyết sắc tố
ICH (Intracerebral hemorrhage)          : Xuất huyết nội sọ
ICP (Intracranial pressure)                  : Áp lực nội sọ
MSC (Mesenchymal stromal cell)       : Tế bào mô đệm trung mô
PbtO2 (Brain tissue oxygen tension)  : Áp lực oxy mô não
SAH (Subarachnoid hemorrhage)       : Xuất huyết khoang dưới nhện
TBI (Traumatic brain injury)                : Chấn thương sọ não
TH (Therapeutic hypothermia)           : Trị liệu hạ thân nhi

Lược dịch từ “Neuroprotection in acute brain injury: an up-to-date review”, Critical Care 2016, 19:186