Bs Trần Quốc Chiến - Trưởng khoa ung bướu

  PHẦN IX

  CÁC TÁC NHÂN HÓA TRỊ THAY THẾ

 Docetaxel (taxotere) là một hợp chất bán tổng hợp có cấu trúc liên quan với paclitaxel. Độc tính của docetaxel xảy ra theo nhiều kiểu giống với paclitaxel. Tuy nhiên, việc điều trị kéo dài với docetaxel làm tăng dộc tính da và tạo ra tình trạng phù có ý nghĩa. Một thử nghiệm rất gần đây ở Châu Âu đã kết luận rằng docetaxel có thể thay thế cho paclitaxel. Tổng số 1077 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng giai đoạn FIGO IC đến IV được nhận ngẫu nhiên hoặc paclitaxel và carboplatin hoặc docetaxel và carboplatin; thời gian theo dõi trung bình ở những bệnh nhân còn đang sống là 21 tháng. Sống thêm không tiến triển trung bình và sống thêm toàn bộ (tại thời điểm 18 tháng) cho những bệnh nhân được điều trị với docetaxel và carboplatin là 15.4 tháng và 76.6%, lần lượt theo thứ tự. Sự khác nhau về độc tính điều trị chính giữa hai nhánh là độc tính thần kinh (thường gặp hơn với paclitaxel kết hợp) và ức chế tủy xương (thường gặp hơn với  docetaxel kết hợp).  Độc tính thần kinh ít hơn có ý nghĩa thống kê sau điều trị kết hợp với docetaxel dường như vẫn còn rõ rệt tại thời điểm 10 tháng. Các thông số về chất lượng cuộc sống toàn bộ có thể so sánh được ở cả hai nhánh. Tuy nhiên, các triệu chứng về khớp/cơ ít hơn có ý nghĩa trong thời gian điều trị docetaxel kết hợp là 33% so với paclitaxel kết hợp là 48%, cũng như triệu chứng yếu chân và tay với docetaxel kết hợp là 33.9% , ngược lại với paclitaxel kết hợp là 47.7%. Các tác giả đã kết luận rằng docetaxel kết hợp dường như có thể thay thế cho paclitaxel kết hợp như là hóa trị bước một trong ung thư biểu mô buồng trứng bởi do chỉ số điều trị được cải thiện trong khi vẫn giữ được hiệu quả giống như vậy.

rở lại với Bắc Mỹ, việc tìm kiếm để cho ra các phác đồ hóa trị ban đầu tốt hơn vẫn tiếp tục được thực hiện. Với mối quan tâm là kết hợp ba tác nhân, để tạo ra các bộ ba nối tiếp hoặc kết hợp. Trong thử nghiệm đầu tiên, GOG 132, bệnh nhân có giai đoạn bệnh tiến xa với thể tích khối u lớn được nhận ngẫu nhiên hoặc cisplatin đơn độc; paclitaxel đơn độc; hoặc kết hợp paclitaxel và cisplatin. Về thời gian sống thêm, không có sự khác biệt có ý nghĩa ở ba nhánh. Từ đó đã thúc đẩy một sự tìm kiếm thêm nữa để xác định việc tại sao sự kết hợp đã không cải thiện được để cho ra kết quả tốt hơn. Điều này ngay sau đó đã trở nên rõ ràng rằng có yếu tố tác động trong nghiên cứu đặc biệt này, đó là nếu có bất kỳ bệnh tồn lưu nào tại thời điểm kết thúc điều trị bước một, bệnh nhân ngay lập tức sẽ được nhận tác nhân khác. Hiệu quả, vì vậy, bị làm thay đổi với tác nhân đơn độc đang được nghiên cứu so với hóa trị kết hợp, các tác nhân đơn độc nối tiếp so với hóa trị kết hợp đã được đánh giá. Điều này có lẽ đã ảnh hưởng đến các kết quả.  

Tuy nhiên, thử nghiệm này được hình thành dựa vào một vài cách thức mới của việc kết hợp ba tác nhân thành phác đồ điều trị ban đầu. Các tác nhân mà GOG chú trọng vào đã được chứng thực là có khả năng tạo ra sự đáp ứng trong trường hợp bệnh kháng trị với paclitaxel và platinum. Có bốn loại thuốc, etoposide đường uống, topotecan, liposomal doxorubicin và gemcitabine. Etoposide đường uống, không may là, khi kết hợp với paclitaxel và carboplatin, gây ra bệnh bạch cầu cấp với tỷ lệ phần trăm nhỏ ở những bệnh nhân nhưng cũng đủ cao để tạo ra các mối bận tâm. Vì vậy trọng tâm thay thế là topotecan, doxorubicin, và gemcitabine được hướng dẫn như là các tác nhân mới trong điều trị ban đầu.

Từ đó đã đưa đến thử nghiệm GOG protocol 182/ICON V. Nhánh chứng là paclitaxel cộng với carboplatin cho tám chu kỳ. Các nhánh thực nghiệm bao gồm hai phác đồ bộ ba. Phác đồ II là paclitaxel, carboplatin, và gemcitabine được cho vào mỗi một chu kỳ với tám chu kỳ. Phác đồ V là paclitaxel, carboplatin, và doxorubicin, với doxorubicin được cho vào các chu kỳ 1,3,5 và 7. Cũng có hai phác đồ cặp đôi tuần tự: (1) phác đồ III, gemcitabine và carboplatin, tiếp sau đó là paclitaxel và carboplatin, và (2) phác đồ IV, topotecan và carboplatin, tiếp sau đó là paclitaxel và carboplatin. Tuy nhiên, hiện nay thử nghiệm này đã hoàn tất pha III, các tác giả đã báo cáo không có sự cải thiện đối với bất kỳ nhánh nào so với nhánh chứng.

  HÓA TRỊ KẾT HỢP BỔ SUNG

Các nhà nghiên cứu cũng đã xem xét bổ sung thêm anthracycline để tạo ra phác đồ bộ ba đồng thời. Người ta cũng đã chấp nhận rằng cyclophosphamide (750mg/m2) cộng với cisplatin (75mg/m2) mỗi 3 tuần hoặc cyclophosphamide (500mg/m2) cộng với doxorubicin (50mg/m2) cộng với cisplatin (50mg/m2) mỗi 3 tuần (CAP) là phác đồ điều trị chuẩn có thể chấp nhận được. Tuy nhiên, bốn thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu so sánh cisplatin và cyclophosphamide  với phác đồ CAP đã thất bại để cho thấy những sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sống thêm toàn bộ. Thử nghiệm lớn nhất trong bốn thử nghiệm trên là thử nghiệm GICOG (Italian Cooperative Gyneccology Oncology Group), bao gồm 529 bệnh nhân nhận ngẫu nhiên CAP, cisplatin/cyclophosphamide, hoặc cisplatin đơn độc. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được thấy về sống thêm toàn bộ (theo dõi ít nhất 5 năm) ở cả ba nhóm. Phân tích gộp bốn thử nghiệm trên đã biểu lộ lợi ích sống thêm 6 năm là 7% ở những bệnh nhân nhận phác đồ có chứa doxorubicin, nhưng có điều vẫn không rõ ràng rằng có hay không lợi ích này là kết quả của doxorubicin hay là cường độ liều lớn hơn đạt được bởi việc bổ sung thêm vào. Cũng có thử nghiệm lớn ở Đức với 1281 bệnh nhân so sánh paclitaxel, epirubicin, và carboplatin với paclitaxel và carboplatin. Như đã được trình bày tại các hội nghị của Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO- American Society of Clinica Oncology), không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng, sống thêm không tiến triển, hoặc sống thêm toàn bộ mặc dù một phân tích gộp cách đó 10 năm đã gợi ý rằng việc bổ sung thêm anthracycline có thể có lợi. Với kết quả như vậy, điều này đã không biểu lộ rằng việc bổ sung thêm vào hoặc doxorubicin hoặc epirubicin để điều trị ban đầu là có lợi.

HÓA TRỊ TÂN BỔ TRỢ

 Các kết quả sơ bộ của một thử nghiệm pha III lớn (EORTC55971) đã cho thấy rằng hóa trị tân bổ trợ sau phẫu thuật giảm khối tạo ra các kết quả giống với phẫu thuật gảm khối ban đầu tiếp sau đó là hóa trị trong ung thư buồng trứng giai đoạn IIIC và IV.

 ĐIỀU TRỊ CỦNG CỐ

 Nguy cơ cao bệnh tái phát sau điều trị ung thư biểu mô buồng trứng giai đoạn tiến xa đã thúc đẩy một sự tìm kiếm tích cực cho các chiến lược điều trị mà có thể được cho sau điều trị chuẩn để cải thiện các kết quả ở bệnh nhân. Có hơn 12 thử nghiệm pha III đã được thực hiện trong bối cảnh này, bao gồm sự mở rộng các tác nhân ban đầu, sử dụng hóa trị không kháng chéo trong thời gian ngắn, hóa trị liều cao, xạ trị toàn bụng hoặc xạ trị trong màng bụng, điều trị miễn dịch, liệu pháp văc xin, liệu pháp sinh học, và paclitaxel đơn độc; tuy nhiên, không có thử nghiệm nào đã cho thấy một lợi ích sống thêm trái ngược với các nhóm chứng (thường không điều trị). Chiến lược paclitaxel đơn độc đã được đánh giá trong hai thử nghiệm pha III với paclitaxel được cho trong 6 đến 12 tháng. Chỉ có S9701/GOG178, một thử nghiệm pha III mà paclitaxel được sử dụng truyền tĩnh mạch trong 12 tháng (so với 3 tháng) sau một đáp ứng ban đầu với hóa trị bước một đã cho thấy có cải thiện về sống thêm không tiến triển.

HÓA TRỊ NỘI MÀNG BỤNG

Việc sử dụng hóa trị nội màng bụng với cisplatin như là hóa trị ban đầu đối với ung thư buồng trứng đã được phẫu thuật giảm khối đưa đến kết quả từ 20 đến 30% trường hợp  có sự cải thiện về cả thời gian sống thêm không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ khi so sánh với hóa trị được phân phát theo đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên đã bị chỉ trích và hóa trị nội màng bụng đã không được chấp nhận rộng rãi bởi ít nhất ba lí do: ảnh hưởng của độc tính, vấn đề về phân phát phân phát điều trị nội màng bụng (chẳn hạn như, kinh nghiệm kỹ thuật đặt catheter và điều trị), và các biến chứng (chẳn hạn như, sự kết dính nội màng bụng, nhiễm trùng). Sự đáp ứng tạo ra những mối quan tâm về việc không được sử dụng, một thông cáo lâm sàng của Viện ung thư quốc gia vào ngày 5 tháng 1, 2006, khuyến nghị các bác sĩ ung thư sử dụng cisplatin nội màng bụng sau phẫu thuật giảm khối tối đa ở những bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng. Tuy nhiên, để liệu pháp hóa trị nội màng bụng được chấp nhận rộng rãi, một phác đồ thay thế cần được thiết lập với độc tính có thể chấp nhận được mà vẫn bảo toàn được lợi ích sống thêm. Nhóm ung thư phụ khoa cũng đang lập kế hoạch cho một thử nghiệm pha III mà thử nghiệm này sẽ đánh giá việc có hay không hóa trị nội màng bụng có liên quan với những lợi ích sống thêm bằng cách so sánh với hóa trị đường tĩnh mạch khi tác nhân điều trị đích được bổ sung vào phác đồ điều trị. Cuối cùng, dữ liệu ban đầu gợi ý rằng hóa trị nội màng bụng gây sốt cao là có triển vọng, nhưng cách thức điều trị này vẫn phải được nghiên cứu nhiều hơn.

CƯỜNG ĐỘ LIỀU

Mối liên quan giữa liều hóa trị và sự đáp ứng và/hoặc sống thêm đã được nghiên cứu rộng rãi. Hiện nay đã có bảy thử nghiệm ngẫu nhiên về cường độ liều trong điều trị ung thư buồng trứng, và có hơn hai thử nghiệm với hóa trị mội màng bụng. Về phương diện lâm sàng, có thể tăng cường liều gấp hai đến ba lần với sự hỗ trợ của cytokine và năm đến mười lần với sự hỗ trợ của tế bào gốc cho việc điều trị ung thư.

CISPLATIN

Một phân tích gộp góp nhặt từ 60 nghiên cứu mà những nghiên cứu này đã cho thấy mối tương quan giữa cường độ liều của hóa trị và sự đáp ứng trong ung thư buồng trứng. Tuy nhiên, cường độ liều được nghiên cứu chuyển đổi thành liều khác nhau với 18mg/m2 so với 36mg/m2, một phạm vi hợp lý dưới liều được sử dụng thường quy cho bệnh nhân từ 50 đến 75mg/m2. Một phân tích gộp vào năm 1993 đã cho ra cùng một kết luận với liều cisplatin trên 75mg/m2, nhưng thêm một lần nữa phải chịu đựng trở ngại giống như vậy với việc không thể tăng cường liều vượt quá 75mg/m2.

Các thử nghiệm không đối chứng

Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên ban đầu đã cho thấy rằng liều cao hơn hoặc việc sử dụng thay thế cisplatin nội màng bụng đã đưa đến sự đáp ứng ở những bệnh nhân mà những bệnh nhân này vào lúc ban đầu được cho là kháng với cisplatin. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây hơn đã biểu lộ rằng có nhiều bệnh nhân được cho là đáp ứng với việc sử dụng lại cisplatin thực ra là đã có đáp ứng ban đầu với platinum, nhưng những bệnh nhân này chỉ có khoảng nghỉ tái phát ngắn hơn khoảng nghỉ tái phát thông thường là 6 tháng.

 Các thử nghiệm ngẫu nhiên

 Có bảy thử nghiệm ngẫu nhiên đã được thực hiện. Những thử nghiệm này được tóm lược trong bảng 28-4

Toàn bộ, bảy thử nghiệm này dường như đưa đến kết luận rằng với liều gấp đôi của platinum, độc tính tăng lên mà không tạo ra được lợi ích điều trị nhiều thêm. Năm trong bảy nghiên cứu không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng hoặc tỷ lệ sống còn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác đã cho thấy những lợi ích trong phác đồ tăng cường liều. Thử nghiệm lớn ở Xcốt-len cũng đã cho thấy một sự khác biệt về sống còn nhưng đối tượng nghiên cứu của thử nghiệm này bao gồm cả những bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn IC đến IV đã được phẫu thuật giảm khối tối đa. Tuy nhiên, một phân tích riêng lẽ bởi các nhà nghiên cứu Scốt-len ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tiến xa cũng đã cho thấy một sự khác biệt thiên về nhánh liều cao về mặt sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ. Những bệnh nhân trong nhánh liều cao nhận cùng số chu kỳ điều trị như những bệnh nhân trong nhánh liều thấp; kết quả là, tổng liều của cisplatin cao hơn 67%. Thử nghiệm Hong Kong bao gồm những bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III đến IV đã cho thấy sự cải thiện sống còn với các phác đồ liều cao, nhưng số lượng bệnh nhân là nhỏ và tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn là không đồng dạng. Thêm nữa, nhiều độc tính liên quan với hóa trị trong ung thư buồng trứng làm cản trở mục tiêu tăng cường liều với thời gian dài.

                                              Bảng 28-4. Các thử nghiệm tăng cường liều trong ung thư buồng trứng

  AUC, vùng dưới đường cong; CBDA, carboplatin; HR, tỷ lệ sai số; N, số lượng bệnh nhân; OS, sống còn toàn bộ; RR, tỷ lệ đáp ứng

  Paclitaxel

 Các nghiên cứu về sự tăng cường liều với paclitaxel cũng đã được bắt đầu với các nghiên cứu tiền lâm sàng dường như gợi ý một mối liên quan liều-đáp ứng. Tuy nhiên, ngay sau đó nó đã trở nên rõ ràng rằng thời gian truyền là quan trọng hơn liều tuyệt đối của paclitaxel. Các nghiên cứu in vitro đã chứng thực rằng sự phơi nhiễm kéo dài với paclitaxel làm tăng độc tính tế bào ở nhiều dòng khối u khác nhau với mức độ cao hơn được thấy so với việc chỉ tăng liều. Điều này đã bổ sung thêm cho một sự thật rằng loại thuốc này có những đặc tính về dược động học không tuyến tính với các thông số bão hòa của sự phân bố và thải trừ, có nghĩa rằng việc tăng liều sẽ không dẫn đến việc tăng nồng độ tối đa trong huyết tương hoặc phơi nhiễm với thuốc. Tuy vậy, các nghiên cứu về tăng cường liều cũng đã được thực hiện, nhưng chỉ sử dụng đồng thời với các yếu tố phát triển.

Một phân tích gộp của các nghiên cứu pha II bao gồm tổng số 191 bệnh nhân đã cho thấy rằng đối với phần lớn bệnh nhân được xem là kháng trị với platinum, liều tăng lên của paclitaxel không tương quan với tỷ lệ đáp ứng được cải thiện. Một nghiên cứu ngẫu nhiên với hơn 300 bệnh nhân đã xác thực rằng, với liều paclitaxel cao hơn 250mg/m2 mỗi 21 ngày có liên quan với tỷ lệ đáp ứng là 36%, trong khi liều thấp hơn với 175mg/m2 mỗi 21 ngày cho tỷ lệ đáp ứng thấp hơn là 27%. Cả hai phác đồ đều được sử dụng trên 24 giờ. Không có sự khác biệt hoàn toàn về sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ. Tuy nhiên, liều cao hơn thì có liên quan với các độc tính nhiều hơn.

Các nghiên cứu đã cho thấy không có bằng chứng rằng việc tăng cường liều là yếu tố then chốt trong tỷ lệ đáp ứng với hóa trị liệu cho ung thư biểu mô buồng trứng. Và, sự thật là, không có bằng chứng về việc liều cisplatin được cho trên 75mg/m2, carboplatin trên AUC 5, hoặc liều trên 350 đến 500mg/m2, hoặc paclitaxel trên 175mg/m2 cho thấy có thêm bất kỳ lợi ích nào.   

Dịch từ "The MD Anderson manual of medical oncology Second edition"