Bs CKI Hồ Ngọc Ánh - ICU

Giới thiệu

Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, việc làm sáng tỏ những bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) từ một nguồn lây nhiễm (nhiễm trùng huyết), so với những người có SIRS không nhiễm trùng, có thể là một thách thức vì các đặc điểm lâm sàng đều giống nhau.

Ngay cả với sự giám sát và kiểm tra chặt chẽ, 39-98% bệnh nhân với SIRS sẽ không bao giờ có xác nhận về vi trùng của một bệnh nhiễm trùng, và 6-17% bệnh nhân được xác định nhiễm trùng sẽ không có dấu hiệu của SIRS. Do sự chồng chéo này, một số lượng lớn các nghiên cứu đã được thực hiện để điều tra cách xác định và phân biệt SIRS từ nhiễm trùng, so với SIRS do chấn thương, stress  phẫu thuật, hoặc các nguyên nhân không nhiễm trùng khác. Bài báo này sẽ thảo luận về việc sử dụng procalcitonin đã được khuyến cáo và phê duyệt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt và sử dụng nó như một hướng dẫn để bắt đầu và chấm dứt kháng sinh. Bài viết này sẽ tập trung vào các thử nghiệm ngẫu nhiên có triển vọng (Mức độ chứng cứ 1) đã được tiến hành, và các cấp thấp hơn của các bằng chứng sẽ được tham chiếu khi cần thiết để chứng minh một kết luận.

Những động lực đằng sau nghiên cứu này được tìm thấy, do tỷ lệ tử vong của bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn tăng 7% mỗi giờ trong vòng 6 giờ đầu tiên của việc chậm trễ dùng kháng sinh. Và những bệnh nhân bị nhiễm trùng từ viêm phổi liên quan máy thở  có một sự chậm trễ hơn 24 h từ khi chẩn đoán cho đến khi bắt đầu điều trị kháng sinh có tỷ lệ tử vong cao hơn gấp bảy lần so với những người bắt đầu điều trị cần thiết sớm. Vì vậy, thật là quan trọng để bệnh nhân đang có SIRS được nhanh chóng sàng lọc để đảm bảo một quá trình nhiễm trùng tiềm ẩn không bị bỏ qua. Chương trình toàn cầu về kiểm soát nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn (Surviving Sepsis Campaign ) khuyến cáo cấy máu và "nghiên cứu hình ảnh được thực hiện kịp thời" như công cụ sàng lọc để xác định nguồn lây nhiễm. Tuy nhiên, cấy máu đòi hỏi nhiều ngày để có được kết quả, và nghiên cứu hình ảnh không phải là toàn diện trong việc xác định một nguồn lây nhiễm. Điều này đã dẫn đến việc tìm kiếm một dấu ấn sinh học trong huyết thanh thích hợp để xác định và phân biệt nhiễm trùng huyết từ SIRS.

Nghiên cứu sâu rộng tìm kiếm các dấu ấn sinh học trong huyết thanh đã bao phủ nhiều dấu ấn tiềm năng, nhưng các nghiên cứu rộng rãi nhất đến từ  interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10, C-reactive protein (CRP), và procalcitonin. Hầu hết các nghiên cứu này đã kết luận rằng IL-6, IL-8, IL-10, và CRP không đặc hiệu trong việc phân biệt SIRS do nhiễm trùng  và không nhiễm trùng. Tuy nhiên nồng độ procalcitonin tăng nhẹ trong SIRS nhưng tăng  cao trong nhiễm trùng huyết và tăng lên đáng kể với nhiễm trùng Gram âm. Với khám phá này, mặc dù báo cáo ban đầu  của Assicot trở lại vào năm 1993,  đã được tiếp tục sử dụng chủ yếu trong việc chăm sóc bệnh nhân nhiễm khuẩn cho đến gần đây, khi các nghiên cứu trong lĩnh vực này đã được cải thiện đáng kể.

Bài báo này sẽ thảo luận về việc sử dụng  procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) và sử dụng nó như một hướng dẫn để bắt đầu và chấm dứt kháng sinh. Do các nghiên cứu đồ sộ về procalcitonin và để rút ra kết luận thích hợp từ các dữ liệu, bài báo này sẽ chỉ tập trung vào việc sử dụng các procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn trong ICU. Khi nồng độ procalcitonin là cao hơn nhiều ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn hơn so với những người bị viêm phổi đơn độc, kết quả của những nghiên cứu chéo (nhiễm trùng phổi mà không nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng phổi với nhiễm trùng huyết, và nhiễm trùng huyết không phải từ phổi) sẽ được giải quyết và so sánh để chứng minh ngưỡng nồng độ của procalcitonin và tính hữu ích của nó như là một dấu ấn sinh học của nhiễm trùng huyết. 

 Nhiều tài liệu cho thấy lợi ích của việc sử dụng procalcitonin như một hướng dẫn để tiết kiệm chi phí và chấm dứt kháng sinh do tính hữu ích của nó như là một dấu ấn nhiễm khuẩn khách quan mà trước đây không có. Bài viết này sẽ cho thấy các liệu trình điều trị "tiêu chuẩn" dựa trên các con số định trước là 10, 14, hoặc 21 ngày là không còn phù hợp ở những bệnh nhân nhiễm trùng và các thuốc kháng sinh phải được chấm dứt khi nồng độ procalcitonin giảm xuống dưới 0,5 ng /mL .

Sinh học phân tử

Procalcitonin là tiền hormone của calcitonin, nhưng không giống như calcitonin được gây ra bởi chứng tăng calci huyết, procalcitonin được gây ra bởi sự hoạt hóa và sự bám dính của các monocytes vào lớp nội mạc mạch máu khi xảy ra trong nhiễm trùng huyết. Không giống như các cytokine, có thể tăng và giảm do sự chồng chéo và giảm nhẹ các tác động sinh lý, việc phóng thích procalcitonin được kiểm soát chặt chẽ hơn và chỉ được tìm thấy trong hệ tuần hoàn trong quá trình phản ứng với stress nặng và nhiễm trùng huyết. Nhiều nghiên cứu đã so sánh procalcitonin với CRP, cytokine (IL-6, IL-8, IL-10), và lactate, và tất cả những nghiên cứu này (ngoại trừ một) đã phát hiện ra rằng procalcitonin có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn trong việc chẩn đoán chính xác nhiễm trùng huyết, và quyết định sự nhiễm trùng hơn bất kỳ dấu ấn nào khác. Ngoài ra, nó rất hữu ích khi mà nồng độ procalcitonin ở người bình thường là rất thấp (<0,1 ng /mL. Như vậy, có bằng chứng đáng kể rằng procalcitonin là một dấu ấn đáng tin cậy của nhiễm trùng huyết và chắc chắn là tốt nhất trong số các dấu ấn đã được xác định.

Kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên theo thời gian

Xác định rằng procalcitonin là một dấu hiệu của nhiễm trùng huyết, các nghiên cứu khoa học cơ bản đã được hỗ trợ và duy trì bởi chín thử nghiệm ngẫu nhiên có triển vọng và bác bỏ bởi một thử nghiệm ngẫu nhiên có triển vọng. Như vậy, đã có tổng cộng mười thử nghiệm ngẫu nhiên theo thời gian, và chín đã công bố kết quả, và thử nghiệm thứ mười đã khép lại, nhưng kết quả vẫn chưa được công bố tại thời điểm viết bài này. Điều quan trọng là cần lưu ý rằng không phải tất cả các thử nghiệm được thực hiện trong cùng một quần thể bệnh nhân, và do đó, các nghiên cứu này sẽ được nhóm lại và thảo luận kỹ càng.

Viêm phổi và nhiễm trùng hô hấp

Ba trong số các thử nghiệm chọn bệnh nhân bị nhiễm trùng hô hấp cấp tính hoặc viêm phổi cộng đồng. Một nghiên cứu chỉ chọn những bệnh nhân viêm phổi liên quan máy thở và sẽ được thảo luận một cách riêng biệt. Bốn nghiên cứu đại diện cho nhiễm trùng phổi mà không nhiễm trùng huyết. Những thử nghiệm này là một nhóm so sánh quan trọng (không có nhiễm trùng huyết) để kiểm tra chéo các thử nghiệm mà nghiên cứu procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn.

Trong tất cả các thử nghiệm này, một thuật toán đã được dùng để xác định việc bắt đầu và thời gian điều trị kháng sinh dựa một chuỗi nồng độ procalcitonin và ngưng thuốc kháng sinh khi mức độ procalcitonin giảm xuống dưới một mức giới hạn đã được xác định trước. Ba nghiên cứu kiểm tra việc sử dụng procalcitonin trong việc hướng dẫn điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính và viêm phổi cộng đồng, tất cả báo cáo kết luận tương tự. Tất cả ba nghiên cứu sử dụng cùng sử dụng mức giới hạn là 0,25 µg/ L hoặc thấp hơn như là điểm dừng thuốc kháng sinh. Và cả ba kết luận rằng procalcitonin giảm tổng lượng kháng sinh tiếp xúc, giảm thời gian điều trị kháng sinh, và tạo ra quá trình điều trị thành công tương tự trong các nhóm thực nghiệm và kiểm soát, và không có nguy cơ gia tăng nào được tìm thấy trong việc ngừng các loại thuốc kháng sinh một khi nồng độ procalcitonin bình thường. Hai trong số ba cũng cho thấy rằng nồng độ procalcitonin có hiệu quả trong việc ngăn ngừa việc sử dụng ban đầu của thuốc kháng sinh khi nồng độ ban đầu bình thường (<0,25 µg /L. Những nghiên cứu này cho thấy sự sụt giảm trung bình trong thời gian điều trị kháng sinh 7, 1, và 3 ngày, tương ứng.

Trong một thử nghiệm nghiên cứu riêng những bệnh nhân bị viêm phổi liên quan máy thở (VAP), các tiêu chí lựa chọn để chẩn đoán và điều trị tiêu chuẩn của VAP được dựa trên các hướng dẫn đã được công bố trước đây. Nồng độ giới hạn của procalcitonin để ngừng kháng sinh cao hơn trong các thử nghiệm khác một chút ở mức 0,5 µg/L hoặc ít hơn. Các tác giả kết luận rằng procalcitonin cho phép giảm tổng thời gian điều trị và lượng kháng sinh đã tiếp xúc. Sự sụt giảm trung bình trong điều trị kháng sinh là 5 ngày ở nhóm procalcitonin. Tỷ lệ ngưng thuốc kháng sinh tổng thể là cũng cao hơn ở nhóm procalcitonin. Các nhóm đã có một số lượng tương tự của ngày thở máy và ngày nằm ICU. Mức độ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cũng tương tự nhau. Nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ không được tìm thấy khi ngừng thuốc kháng sinh sử dụng các thuật toán dựa vào procalcitonin.

Nhiễm trùng huyết tại ICU

Bốn trong số các thử nghiệm ngẫu nhiên và tập trung vào bệnh nhân nhiễm khuẩn (từ bất cứ nguồn nào) trong ICU, và các thử nghiệm này sẽ được xem xét cùng lúc. Trong cả bốn thử nghiệm, một thuật toán kèm theo sử dụng  procalcitonin hướng dẫn thời gian điều trị kháng sinh và tiếp tục điều trị kháng sinh dựa trên một chuỗi nồng độ procalcitonin gia tăng cho đến khi nào mức độ procalcitonin giảm xuống dưới một giá trị xác định trước. Vào thời điểm đó, thuốc kháng sinh đã ngưng. Cả hai nhóm procalcitonin và nhóm đối chứng có một mức độ procalcitonin cơ sở đo khi bắt đầu và đưa vào nghiên cứu, nhưng chỉ có nhóm thí nghiệm có chuỗi nồng độ procalcitonin được kiểm tra để hướng dẫn điều trị. Các nhóm đối chứng được điều trị bằng liệu trình tiêu chuẩn của thuốc kháng sinh cho đến khi bệnh nhân đã được xác định trên lâm sàng như đã giải quyết quá trình nhiễm trùng của họ.

Trong cả bốn thử nghiệm, nhiễm trùng huyết được định nghĩa một cách thích hợp và chứng minh  với chỉ số Simplified Acute Physiology (SAPS II) và chỉ số Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) . Tỷ lệ mức điểm nhiễm trùng huyết xác định vi sinh vật và nhiễm trùng nghiêm trọng  là tương tự giữa các nhóm chỉ dẫn procalcitonin và nhóm kiểm soát. Nồng độ procalcitonin trung bình khi vào ICU là tương tự giữa các nhóm.

Tuy nhiên, nồng độ procalcitonin ban đầu đều cao hơn đáng kể trong các thử nghiệm nhiễm trùng huyết và các thử nghiệm nhiễm trùng huyết tại ICU, so với thử nghiệm nhiễm trùng hô hấp/Viêm phổi. Các nồng độ procalcitonin trong các thử nghiệm nhiễm trùng huyết tại ICU dao động từ 4,5-12,0 ng /mL so với 0,24-0,8 µg /L ở những bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp/ viêm phổi. Rõ ràng, các bệnh nhân nhiễm khuẩn trong  ICU là nặng  hơn, và điều này được phản ánh ở các mức độ procalcitonin cao hơn. Trong khi một số tác giả báo cáo nồng độ procalcitonin bằng đơn vị microgram trên một lít (µg/L) và một số báo cáo bằng đơn vị nanogam trên mililit (ng/mL), người đọc cần lưu ý rằng đây là, cùng khối lượng, tức là 1 ng/ mL bằng 1 µg /L.

Mức độ giới hạn procalcitonin để ngưng thuốc kháng sinh khác nhau trong tất cả các thử nghiệm tại ICU. Trong hai thử nghiệm, giới hạn cho ngưng thuốc kháng sinh là <1 ng/mL hoặc ít hơn 35% giá trị ban đầu trong vòng 3 ngày. Mức này tương tự nhau ở hai nghiên cứu bởi vì nghiên cứu Schroeder dường như là một phân tích dưới nhóm của cùng một bệnh nhân trong khoảng thời gian tương tự bởi các tác giả giống như các nghiên cứu Hochreiter.

Trong hai thử nghiệm khác, giới hạn cho ngưng thuốc kháng sinh là <0,25 mg /L hoặc giảm hơn 90% so với nồng độ đỉnh trong một thử nghiệm và <0,5 mg/L hoặc giảm hơn 80% nồng độ đỉnh trong thử nghiệm khác. Nồng độ giới hạn bao nhiêu là phù hợp sẽ được thảo luận sau trong bản thảo.

Mặc dù có sự khác biệt về giá trị để quyết định ngưng thuốc kháng sinh, tất cả bốn thử nghiệm đã đưa ra những kết luận tương tự. Trong tất cả các nghiên cứu, thời gian điều trị kháng sinh ngắn hơn đáng kể ở nhóm procalcitonin chỉ dẫn. Việc giảm trung bình trong ngày điều trị kháng sinh là 3.5, 1, 2, và 3 ngày, tương ứng. Tổng lượng kháng sinh tiếp xúc cũng ít hơn trong các bệnh nhân procalcitonin chỉ dẫn. Và không thử nghiệm nào cho thấy sự gia tăng các tác dụng phụ hoặc tỷ lệ thất bại điều trị do ít ngày kháng sinh. Nghiên cứu Schroeder đưa ra kết luận procalcitonin giảm đáng kể chi phí thuốc kháng sinh tới 18%, và thử nghiệm Nobre cho thấy rút ngắn ngày điều trị tại ICU có ý nghĩa thống kê. Tỉ lệ chữa khỏi, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong là tương tự giữa các nhóm trong tất cả các thử nghiệm.

Một mối quan tâm đáng kể với một thuật toán dựa trên procalcitonin để ngừng kháng sinh là một bệnh nhân nhiễm trùng dai dẳng sẽ ngưng kháng sinh vội vã, dẫn đến sự tái phát của nhiễm trùng hoặc mắc bệnh liên quan đến nhiễm trùng huyết khác. Vấn đề này đã được đề cập trong hai trong số những thử nghiệm, và hậu quả thứ phát đáng chú ý là sự tái phát của nhiễm trùng.Cuộc thử nghiệm Nobre cho thấy ở những bệnh nhân có cấy máu dương tính mà đã được phân vào nhóm procalcitonin và nhận được một liệu trình kháng sinh ngắn hơn, không có trường hợp nhiễm trùng tái phát đã được quan sát thấy sau khi mức độ procalcitonin đã giảm xuống dưới mức giới hạn (0,25 μg/L). Tương tự như vậy, trong thử nghiệm PRORATA, trong nhóm dựa trên procalcitonin, không có trường hợp tử vong nào được ghi nhận là có liên quan đến tái phát nhiễm trùng sau khi ngưng thuốc kháng sinh (mức giới hạn  0,5 μg/L).

Trong thử nghiệm PRORATA, 28 bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của SIRS được phân vào nhóm procalcitonin, và 15 bệnh nhân được chỉ định cho nhóm chứng, có nồng độ ban đầu <0,5 ng/mL và do đó không được điều trị bằng thuốc kháng sinh tại thời điểm đưa vào nghiên cứu. Trong số 28 bệnh nhân ở nhóm procalcitonin, tám bệnh nhân đã cho thấy một sự gia tăng liên tục nồng độ procalcitonin của họ và sau đó đã được dùng kháng sinh vào  ngày thứ 5 (20 bệnh nhân đã không bao giờ được cho kháng sinh), và đã có một ca tử vong vào ngày 18 tại bệnh viện từ các bệnh đi kèm. Các bệnh nhân còn lại đã làm tốt. Trong số 15 bệnh nhân ở nhóm chứng  không cho kháng sinh và không có sự kiểm tra mức độ procalcitonin liên tục, tám bệnh nhân sau đó đã được điều trị bằng kháng sinh (trong vòng 5 ngày do lâm sàng xấu đi) và bốn tử vong. Các tác giả kết luận rằng, xét về tỷ lệ tử vong, nhóm procalcitonin là không thua kém các nhóm chứng. 

Khác với bốn thử nghiệm ngẫu nhiên có triển vọng trong một nhiễm trùng huyết tại ICU đề cập ở trên, có một thử nghiệm ngẫu nhiên thực hiện ở Úc mà đã có kết quả âm tính. Được gọi là thử nghiệm ProGuard, thử nghiệm này là khác so với bốn thử nghiệm trên vì mức độ procalcitonin để ngừng kháng sinh đã được thiết lập ở mức rất thấp 0,1 ng /mL.Đây là một giá trị bình thường. Các tác giả thấy rằng với một mức giới hạn 0,1 ng /mL, nhóm procalcitonin đã giảm 2 ngày dùng thuốc kháng sinh, nhưng điều này không có ý nghĩathống kê (p  = 0,58). Các tác giả kết luận rằng một thuật toán procalcitonin sử dụng mức 0,1 ng /mL không đạt được kết quả đáng kể (> 25%) giảm được thời gian kháng sinh.

(còn tiếp)

Dịch từ “”