BsCK2 Trần Lâm

 I. HIỆU QUẢ GIẢM ĐỘT TỬ DO TIM CỦA KHÁNG ALDOSTERON

1.1. Bệnh nhân suy tim mạn tính nặng và rối loạn chức năng tâm thu

RALES (Randomized Aldacton Evaluation Study) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi bao gồm 1663 BN suy tim nặng với EF< 35% do bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) hoặc bệnh cơ tim giãn tiên phát. Ngoài những điều trị chuẩn như nhóm chứng (ức chế men chuyển (ƯCM), lợi tiểu, chẹn β và digoxin), nhóm nghiên cứu còn được  bổ sung spironolacton liều 12.5 – 50 mg/ngày. Nghiên cứu được phép ngưng sớm sau thời gian theo dõi trung bình 24 tháng do những ích lợi quan trọng của spironolactone. So với nhóm chứng, nhóm dùng spironolactone giảm ĐTDT 29% (P=0.02), giảm tử vong toàn bộ 30% (P< 0.001), kể cả giảm tử vong do suy tim tiến triển [2,3,4].

1.2. Bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thu và suy tim sau nhồi máu cơ tim.

EPHESUS (Eplerenone Post – Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) là một nghiên cứu mù đôi có đối chứng, bao gồm 6632 BN hậu NMCT bị RLCNTTT (EF< 40%) và suy tim. Sau 16 tháng theo dõi, so với nhóm chứng, nhóm sử dụng eplerenone với liều 25-50mg/ ngày liên quan với giảm 15% (P=0.008) tử vong toàn bộ, và đặc biệt, giảm 21% (P=0.02) ĐTDT. Như vậy, phần lớn giảm tử vong tim mạch trong EPHESUS là do giảm 21% ĐTDT. Các tác giả cho rằng ích lợi quan trọng này một phần là do tác dụng của eplerenone trên cân bằng điện giải (đặc biệt là kali và magne). Những cơ chế khác được đề cập đến là giảm tình trạng viêm mạch vành, giảm xơ hóa khoảng kẻ, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm trương lực giao cảm và stress oxy hóa; cải thiện chức năng nội mạc, tái cấu trúc thất, biến thiên tần số tim (HRV) và sự thu nhậnnorepinephrine của tế bào cơ tim. Eplerenone cũng có hiệu quả giảm ĐTDT ở nhũng BN đã được điều trị tối ưu với aspirin, tái tưới máu, statin, chẹn β, ức chế men chuyển và / hoặc ức chế thụ thể angiotensine; điều này gợi ý kháng aldosterone bổ sung hiệu quả vào điều trị chuẩn trong việc làm giảm ĐTDT và tử vong toàn bộ [2,3,5].

Ở bệnh nhân NMCT với RLCNTT và / hoặc suy tim, 30 ngày đầu là thời kỳ có nguy cơ ĐTDT cao nhất. Trong nghiên cứu EPHESUS, eplerenone liều 25mg/ ngày (tương đương với spironolactone 12,5 mg/ ngày ) có hiệu quả làm giảm cả ĐTDT (37%; p=0.051) và tử vong toàn bộ (31%; P=0.004) trong giai đoạn nguy cơ cao này [6]. Trong nghiên cứu này, eplerenone được bắt đầu sử dụng ở ngày 3-14 sau NMCT (trung bình 7 ngày). Như vậy, hiệu quả giảm ĐTDT có thể cao hơn nếu thuốc được dùng sớm hơn.       Ở bệnh nhân NMCT có ST chênh lên, tăng nồng độ aldosterone huyết tương lúc nhập viện dự đoán nguy cơ tử vong tim mạch độc lập với tuổi, tình trạng tái tưới máu hoặc suy tim [7]. 83% BN trong nghiên cứu EPHESUS không có bằng chứng suy tim lúc nhập viện, điều này gợi ý vai trò quan trọng của việc dùng sớm kháng aldosterone cho bệnh nhân NMCT cho dù có suy  tim trên lâm sàng hay không. Trong một nghiên cứu khác, những BN lần đầu bị NMCT thành trước với ST chênh lên được can thiệp mạch vành qua da tiên phát ở ngày đầu sau nhồi máu, sau đó được phân ngẫu nhiên tiêm TM canreonate (một thuốc kháng aldosterone đường tiêm) rồi tiếp tục uống spironolactone trong 30 ngày. Kết quả cho thấy, liệu pháp kháng aldosterone được dung nạp tốt và có liên quan tới sự cải thiện đáng kể hiện tượng tái cấu trúc thất và hình thành collagen [8]. Như vậy, việc sử dụng sớm kháng aldosterone sau NMCT hy vọng sẽ dự phòng được RLCNTTTT.

1.3. Bệnh nhân suy tim NYHA II và rối loạn chức năng tâm thu thất trái

Khác với suy tim vừa-nặng (NYHA III-IV), vai trò của kháng aldosterone trong giảm ĐTDT ở bệnh nhân suy tim nhẹ (NYHA II ) và RLCNTTTT ít được đề cập hơn. EREA IN–CHF ( Anti-remodelling Effect of Canrenone in Patients with Mild Chronic Heart Failure) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả của canrenone ở BN suy tim NYHA II. Nghiên cứu bao gồm 382 BN, ở nhóm nghiên cứu ngoài liệu trình chuẩn điều trị suy tim như nhóm chứng, BN còn được bổ sung canrenone liều 25- 50 mg/ ngày. Kết quả sau 12 tháng, các thông số sau đây của nhóm carenone cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chứng: EF tăng hơn (p=0.04), nồng độ BNP (Brain natriuretic peptide ) giảm hơn (-37% so với -8%, p=0.0001), đường kính nhĩ trái giảm hơn (-4% sv 0,2%; p=0.02), kết cục phối hợp tử vong và nhập viện do nguyên nhân tim thấp hơn (8% sv 15%; p=0,02), đột tử trong nhóm canrenone cũng thấp hơn (4 BN so với 7 BN), chỉ có 0,9% BN của nhóm canrenone tiến triển từ NYHA II lên NYHA III – IV so với 3,8% của nhóm chứng. Mặc dầu chưa có thể rút ra kết  luận chắc chắn nào do cở mẫu tương đối nhỏ và thời gian theo dõi ngắn nhưng các tác giả vẫn cho rằng canrenone có tiềm năng cải thiện tiên lượng của BN suy tim nhẹ [1]. Kết quả của nghiên cứu EMPHASIS-HF (Effect of eplerenone vesus Placebo on Cardiovascular Mortality and Heart Failure Hospitalization in Subjects With NYHA Class II Chronic Systolic Heart Failure ) mới được công bố năm 2011. Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, quy mô lớn bao gồm 2737 BN suy tim NYHA II có EF ≤ 35%; ngoài điều trị chuẩn, BN được phân ngẫu nhiên điều trị eplerenon tới 50mg/ngày hoặc giả dược. Sau thời gian theo dõi trung bình 21 tháng, nghiên cứu được phép ngưng sớm do có những ích lợi quan trọng ở nhóm eplerenone: tử vong tim mạch (10.8% so với 13.5%, giảm nguy cơ tương đối 24%, p=0.01), nhập viện do suy tim (12% sv 18.4%, giảm nguy cơ tương đối 42%, p<0.001), tiêu chí phối hợp tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim (18.3% sv 25.9%, giảm nguy cơ tương đối 27%, p<0.001), tử vong và nhập viện do mọi nguyên nhân cũng giảm có ý nghĩa ( giảm 24% và 23%, lần lượt). Tuy nhiên, tăng kali máu > 5.5 mmol/L và tỷ lệ nhập viện do tăng kali máu cũng cao hơn ở nhóm eplerenon (11.8% sv 7,2%, p<0.001, và 0.3% sv 0.2%, p=0.85). Rõ ràng, kết quả của nghiên cứu này đã chứng minh một cách thuyết phục vai trò quan trọng của kháng aldosterone ở BN suy tim nhẹ có EF giảm [34].

1.4. Bệnh nhân suy tim với chức năng tâm thu thất trái bảo tồn (STCNTTBT)

Tỷ lệ mới mắc STCNTTBT ngày càng gia tăng liên quan với tăng tuổi thọ, tăng béo phì và đái tháo đường [10]. Khác suy tim mạn với RLCNTTTT, điều trị nội khoa không làm giảm tử vong toàn bộ và ĐTDT ở bệnh nhân STCNTTBT. Trong nghiên cứu CHARM-Preserved Trial (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity in with Preserved Systolic function), thuốc chẹn thụ thể angiotensin là candesartan có ích trong việc giảm tỉ lệ nhâp viện do suy tim nhưng không làm giảm tử vong toàn bộ hay ĐTDT [11]. Vai trò của một thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác là irbesartan cũng mới được công bố gần đây trong nghiên cứu IRPRESEVER (Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Systolic Functiontrial )[12]. Theo nghiên cứu này, so với nhóm chứng, irbesartan không cải thiện kết cục tim mạch ở bệnh nhân STCNTTBT (EF ≥ 45). Riêng với kháng aldosterone , mặc dầu bằng chứng cho thấy spironolactone cải thiện chức năng tâm trương của bệnh nhân STCNTTBT [13], nhưng hiện chưa có dữ liệu về hiệu quả của kháng aldosterone trong giảm ĐTDT ở quần thể BN này. Y giới đang chờ đợi kết quả của nghiên cứu TOPCAT (Treatment of  Preserved Systolic Function in Cardiac Failure with an Aldosterone Antagonist) không lâu nữa sẽ được công bố [14].

1.5. Bệnh nhân không có RLCNTTTT hoặc suy tim.

Vai trò của kháng aldosterone trong dự phòng ĐTDT ở BN không có RLCNTTTT, chẳng hạn như ở BN tăng huyết áp (THA) nguyên nhân phát kèm xơ hóa và/ hoặc phì đại cơ tim, chưa được chứng minh. Cả xơ hóa và phì đại cơ tim đều dẫn đến ĐTDT. Xơ hóa cơ tim gây gia tăng sự không đồng bộ điện học và làm biến đổi chức năng dẫn truyền. Phì đại thất và xơ hóa cơ tim liên quan với giảm dự trữ vành, thiếu máu cơ tim, và như vậy cả ĐTDT. Hiện tại chưa có một nghiên cứu quy mô lớn nào chứng minh lợi ích của kháng aldosterone  đối với ĐTDT ở bệnh nhân THA không có RLCNTTT hoặc suy tim. Tuy nhiên, một phân tích dữ liệu của EPSESUS cho thấy hầu như tất cả lợi ích của eplerenone trong việc làm giảm ĐTDT ở bệnh nhân RLCNTTTT và suy tim sau NMCT xảy ra ở BN có tiền sử THA ngay cả khi họ không có biểu hiện THA ở thời điểm NMCT [15]. Điều này có thể được giải thích bởi khả năng ngăn chặn hiện tượng tái cấu trúc điện học có hại liên quan với tăng hoạt động thụ thể corticoid khoáng.

Kháng aldosterone  cũng có thể đóng một vai trò trong việc dự phòng ĐTDT ở BN bị bệnh động mạch vành tắc nghẽn nhưng không có bất thường cấu trúc tâm thất. Trên thực nghiệm, kháng aldosterone cải thiện chức năng nội mạc trong chứng tăng lipid máu, ngăn chặn phát triển xơ vữa động mạch ở chuột ApoE và loài linh trưởng [16,17]. Như vậy, mặc dầu chưa được chứng minh nhưng hiệu quả của kháng aldosterone trong dự phòng tiên phát ĐTDT có thể được giả định đối với BN có RLCNTTTT với bất thường cấu trúc tâm thất (như là sự xơ hóa và phì đại ) và cả BN bị bệnh động mạch vành tắc nghẽn hoặc thiếu máu cơ tim nhưng không có bất thường cấu trúc

 II. CƠ CHẾ GIẢM ĐỘT TỬ DO TIM CỦA KHÁNG ALDOSTERONE

1. Aldosterone gia tăng sự trình diện của men chuyển angiotensin (ACE) và điều hòa lên thụ thể AT1 [18]. Như vậy, nồng độ aldosterone huyết thanh tăng trong bệnh cảnh suy tim hoặc hậu NMCT có thể dẫn đến tăng nồng độ và tác dụng của angiotensin II trên thụ thể AT1, tạo thành một vòng lẫn quẫn với sự hoạt hóa của hệ RAA làm gia tăng sản xuất aldosterone hơn nữa từ tuyến thượng thận. Mặc dầu thuốc ƯCMC và / hoặc chẹn thụ thể AT1 có thể ức chế  tạm thời sự sản xuất aldosterone, tuy nhiên theo thời gian có “hiện tượng thoát ức chế” và nồng độ aldosterone tiếp tục tăng [19]. Hiện tượng này có thể được giải thích bởi hoạt động sản xuất angiotensin II độc lập với men chuyển (hiện tượng thoát angiotensin), sự sản xuất men chuyển không bị ức chế bởi thuốc ƯCMC, và sự sản xuất aldosterone độc lập với angiotensin II. Trong nghiên cứu RESOLVD (Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), nồng độ aldosterone giảm đáng kể sau 17 tuần ở cả 2 nhánh điều trị (candesartan và enalapril), tuy nhiên, ở tuần thứ 43 đều trở về mức ban đầu ở tất cả các nhóm điều trị. Trong một nghiên cứu khác bao gồm 34 bệnh nhân suy tim, nồng độ aldosterone ở 11 bệnh nhân tiếp tục tăng mặc dầu men chuyển bị ức chế hoàn toàn [2]. Những dữ liệu này giải thích lý do tại sao cần phải phối hợp thuốc kháng đặc hiệu aldosterone với ƯCMC cho bệnh nhân suy tim.

2. Ở bệnh nhân suy tim, sự sản xuất quá mức aldosterone gây ứ natri và nước dẫn đến quá tải thể tích làm suy giảm hơn nữa khả năng bơm máu ra ngoại biện. Điều này dẫn đến hiện tượng co mạch hệ thống với giảm lưu lượng máu đến thận. Cuối cùng hình thành một vòng lẫn quẫn với tăng phóng thích angiotensin II từ thận dẫn đến tăng aldosterone và quá tải thể tích hơn nữa. Aldosterone gây tăng nguy cơ loạn nhịp thất do tăng bài tiết kali và magnê ở thận. Điều này lý giải tại sao aldosterone làm tăng nguy cơ đột tử ở bệnh nhân suy tim và bệnh nhân sau NMCT. Ở bệnh nhân suy tim xung huyết, những tác động của aldosterone trên kali niệu và magnê niệu có thể bị hóa giải bởi những thuốc kháng aldosterone, từ đó có thể dự phòng ĐTDT [2].

3. Tăng hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng: Sự hoạt hóa của thụ thể corticoid khoáng ở tế bào biểu mô ống thận quan trọng trong việc điều hòa nồng độ natri, kali, magnê ở ống lượn xa của cầu thận. Một số mô khác ngoài thận cũng trình diện thụ thể corticoid khoáng, chủ yếu cơ tim, thành mạch và mô não [2,3,18]. Những phát hiện này gợi ý aldosterone có những hoạt động tại chỗ ở những mô khác nhau. Trong suy tim, cơ tim tăng trình diện thụ thể corticoid khoáng [20]. Sự gia tăng sản xuất aldosterone và men chuyển angiotensin cũng được phát hiện ở tâm thất của bệnh nhân suy tim [3]. Điều này cho thấy aldosterone tham gia vào nhiễm độc tim mạch độc lập với hoạt động angiotensin II, và có một mối quan hệ giữa nồng độ aldosterone với bệnh tật và tử vong tim mạch. Trong nghiên cứu CONSENSUS ( Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) tỷ lệ tử vong 6 tháng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân có nồng độ aldosterone ban đầu cao hơn giá trị trung bình [2].

Ngoài ra, cortisol có thể hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng ở một số mô như ống thận và thành mạch. Tuy nhiên, những mô này cũng trình diện men 11β- hydroxysteroid dehydrogenase -2 có tác dụng điều hòa sự chuyển đổi corticol thành cortisone, do vậy, có thể không kích thích thụ thể corticoid khoáng. Trong những bệnh lý có sự gia tăng các gốc oxy phản ứng (như suy tim, THA), men 11- hydroxysteroid dehydrogenase -2 có thể bị điều hòa xuống dẫn đến giảm chuyển đổi corticol thành cortisone. Hậu quả, cortisol tăng có thể hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng. Cơ tim không trình diện men 11β - hydroxysteroid dehydrogenase -2, do vậy, thụ thể corticoid khoáng có thể trình diện bình thường ở đó nhưng không bị cortisol hoạt hóa. Tuy nhiên, với sự gia tăng những gốc oxy phản ứng, phức hợp cortisol - thụ thể corticoid khoáng bị hoạt hóa thông qua những cơ chế chưa được biết [3]. Ngoài ra, aldosterone cững điều hòa xuống men gluocose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) dẫn đến giảm dự trữ chất chống oxy hóa và tăng những gốc oxy phản ứng [21], kết cục là tăng hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng .

Sự hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng có thể trực tiếp ảnh hưởng đến những đặc điểm điện học của tâm thất tạo thành một cơ chất cho loạn nhịp và ĐTDT. Sự trình diện quá mức của thụ thể corticoid khoáng ở tim chuột thực nghiệm dẫn đến loạn nhịp nguy hiểm [22]. Một số yếu tố có thể tham gia, trong đó, điện thế hoạt động của tâm thất bị kéo dài là dấu hiệu báo trước của loạn nhịp, đây là yếu tố nguy cơ độc lâp của ĐTDT ở bệnh nhân suy tim [23]. Canrenone, một chất chuyển hóa hoạt động của spironolactone, có tác dụng làm giảm ngưỡng rung thất sau NMCT trên chuột thực nghiệm [24].

4. Điều biến chức năng kênh kali và kênh canci:

* Ở mức độ mô, sự hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng gây mất kali, gây chết tế bào theo chương trình, xơ hóa, phì đại, và hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm trung ương. Aldosterone có một hoạt động sinh xơ trực tiếp bằng cách tăng sản xuất collagen từ nguyên bào của sợi tim, tăng bộc lộ yếu tố PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) [2,3,25]. Trong nghiên cứu ở chuột có HA bình thường, chuyền aldosterone trong 24 giờ dẫn đến tăng hiện tượng chết theo chương trình của tế bào cơ tim, tế bào cơ tim hoại tử lại là yếu tố kích thích gây xơ hóa cơ tim. Vì vậy, tăng chết tế bào theo chương trình và hoại tử cơ tim có thể là một cơ chế khác để giải thích hiện tượng xơ hóa cơ tim qua trung gian aldosterone [2]. Trong suy tim, nồng độ aldosterone có thể tăng gấp 20 lần bình thường và tham gia vào quá trình phát triển xơ hóa cơ tim. Trong nghiên cứu RALES, nồng độ của PIIINP (propeptide of type III collagen ) - một chỉ điểm huyết thanh của sự tổng hợp collagen - giảm có ý nghĩa ở  nhóm bệnh nhân được điều trị bằng spironolactone [26]. Những bằng chứng này gợi ý aldosterone có một hoạt động tái cấu trúc bất lợii trên cơ tim và thúc đẩy xơ hóa cơ tim. Tăng xơ hóa cơ tim mà hậu quả là tái cấu trúc thất có thể thúc đẩy sự mất đồng bộ điện học và là cơ chất phát sinh loạn nhịp thất nặng.

* Ở mức tế bào, sự trình diện quá mức của thụ thể corticoid khoáng ở tế bào cơ tim gây nên hiện tượng tái cấu trúc kênh ion làm kéo dài tái cực thất liên quan với sự điều hòa lên dòng I_Ca và điều hòa xuống dòng I_to, dẫn đến loạn nhịp thất nguy hiểm. Tăng dòng I_Ca , giảm dòng I_to , hoặc cả hai biến đổi này đều kéo dài điện thế hoạt động của tim. Những thay đổi này xảy ra trong tuần đầu của NMCT trước khi xuất hiện những biến đổi hình thái tâm thất, và có thể dự phòng được bằng thuốc kháng aldosterone. Aldosterone cũng làm giảm dòng I_to ở tế bào cơ tim của bệnh nhân hoặc động vật bị suy tim [22,27,30].

5. Tăng  trình diện kênh natri của tim: Aldosterone cũng điều hòa lên kênh natri tim ( I_Na), kéo dài thời gian điện thế hoạt động ở tế bào cơ thất của chuột, và tác dụng này bị triệt tiêu khi dung spironolactone [ 5]. Kéo dài thời gian hoạt động là một yếu tố sinh loạn nhịp quan trọng trong bệnh nguyên của ĐTDT ở bệnh nhân suy tim [28-30]. Mặc dù cơ chế mà kiểu điều hòa ion này tham gia sinh loạn nhịp chưa được làm rõ nhưng nó gợi ý một vai trò sinh loạn nhịp trong hội chứng Brugada. Đây là một bệnh lý di truyền do đột biến gen SCNA5 mã hóa kênh natri của tim. Trong hội chứng này, ĐTDT có thể liên quan với sự hiện diện của xơ hóa cơ tim [31]. Và trên mô hình động vật, sự xơ hóa cơ tim có thể liên quan với sự giảm chức năng của gen SCN5A. Như vậy, có khả năng sự trình diện của kênh natri và mức aldosterone quan hệ với nhau theo kiểu feedback, ở đó, sự giảm dòng natri dẫn đến tăng bù trừ sản xuất aldosterone và xơ hóa cơ tim [32]. Mặc dầu hiệu quả chưa được chứng minh nhưng việc điều trị sớm bằng thuốc kháng aldosterone cho bệnh nhân bị H/C Brugada hy vọng sẽ ngăn ngừa sự xuất hiện của xơ hóa cơ tim, và như vậy cả ĐTDT.

6. Tăng nồng độ norepinephrine: sự hoạt hóa thụ thể corticoid khoáng cũng gây ức chế sự thụ nhận norepinephrine vào cơ tim dẫn đến tăng nồng độ norepinephrine lưu hành, tăng hoạt động thần kinh giao cảm và loạn nhip thất [2]. Aldosterone cũng điều biến trương lực phó giao cảm dẫn đến giảm biến thiên tần số tim (HRV). Giảm HRV liên quan với tăng tử vong và ĐTDT ở bệnh nhân suy tim [2, 23]. Ngược lại, thuốc kháng aldosterone đều biến sự thu nhận norepinephrine và hoạt động của phó giao cảm  thông qua việc cải thiện biến thiên tần số tim, phân tán khoảng QT và chức năng của thụ thể áp lực, dẫn đến giảm loạn nhịp thất [2,3,28]. Trong một nghiên cứu của Ramires và cs ở bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn nguyên phát hoặc do TMCB, khi bổ sung spironolactone vào điều trị chuẩn đã làm giảm tần suất ngoại tâm thu thất và nhịp nhanh thất không bền bỉ [2]. Những thay đổi này cũng liên quan với sự gia tăng tính khả dụng của NO, chức năng nội mạc và tiểu cầu [1,2,3].

7. Thuốc kháng aldosterone cũng làm giảm nồng độ yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen, cải thiện tiêu sợi huyết và dự phòng huyết khối, giảm tần số tim đặc biệt vào những giờ sáng sớm [2,25,28]. Phát hiện này đặc biệt quan trọng bởi vì nó gợi ý việc ức chế hoạt động của aldosterone sẽ làm giảm xuất hiện cơn thiếu máu cục bộ vào sáng sớm, thời điểm mà tần suất ĐTDT xảy ra gấp 2,5 lần ở bệnh nhân suy tim.

8. Aldosterone còn có nhũng hoạt động tiền viêm, sinh xơ vữa và thúc đẩy rối loạn chức năng nội mạc: Đáp ứng viêm của hệ thống tim mạch đối với cortisol khoáng mà đặc biệt là aldosterone đã được chứng minh. Đáp ứng viêm này bao gồm sự điều hòa lên những chất trung gian như yếu tố nhân λB, protein 1 hoạt hóa, những phân tử kết dính tế bào và endothenlin 1, điều hòa lên MAP kinases (mitogen- activated protein kinases) [18].

Sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc bị giảm khi đáp ứng với acetytcholine là do giảm tính sinh khả dụng của NO qua trung gian aldosterone được xem là cơ chế quan trọng của rối loạn chức năng nội mạc. Ở bệnh nhân suy tim, sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc qua trung gian NO bị giảm (mà góp phần vào sự gia tăng kháng lực mạch máu) được xem là yếu tố dự đoán quan trọng biến cố tim tương lai. Ngược lại, bệnh nhân suy tim được điều trị bằng spironolactone trong 1 tháng đã tăng đáng kể lưu lượng động mạch cẳng tay phụ thuộc nội mạc [33]. Trên thực nghiệm, nghiên cứu của Carmen LS và cs đã chứng minh thuốc chẹn TTCK cải thiện rối loạn chức năng vận mạch và stress oxy hóa ở chuột bị suy tim sau NMCT [34]. Trong nghiên cứu này, eplerenone đã bình thường hóa sự giãn mạch tối đa phụ thuộc nội mạc, phục hồi sự phosphoryl hóa eNOS, giảm hình thành các gốc oxy  phản ứng.

Trên thực nghiệm, sử dụng thuốc kháng aldosterone chọn lọc là eplerenone ngay sau NMCT ở chuột đã gia tăng sự xâm nhập của đại thực bào và tăng thoáng qua những cytokine kích thích liền sẹo (protein hóa ứng động bạch cầu đơn nhân, yếu tố hoại tử u (TNF), interleukin -1β, interleukine- 6, interleukin– 10, và interleukine- 4) và yếu tố XIIIa ở vùng cơ tim bị nhồi máu dẫn đến tăng tân sinh mạch máu, giảm hiện tượng dãn – mỏng thành cơ tim bị nhồi máu, và cải thiện chức năng thất trái. Cơ chế này phần nào có thể giải thích hiệu quả của eplerenone trên tử vong 30 ngày sau NMCT. Hiện tượng dãn – mỏng tiến triến là biến cố của những ngày đầu sau NMCT. Sự cải thiện bề dày sẹo nhồi máu làm giảm sức căng thành, ngăn ngừa sự lan rộng nhồi máu và hiện tượng tái cấu trúc ở những vị trí không nhồi máu. Giảm hiện tượng tái cấu trúc sớm của tâm thất có thể cải thiện sự đồng bộ của dẫn truyền thất, nhờ vậy, giảm loạn nhịp thất nguy hiểm. Tuy nhiên, những cơ chế khác như ngăn ngừa tái cấu trúc điện học và rối loạn chức năng nội mạc có vai trò đặc biệt quan trọng [2,3].

Trên cơ sở những bằng chứng này, có thể kết luận rằng mặc dầu không phải là nhóm thuốc chống loạn nhịp nhưng các thuốc kháng aldosterone có hiệu quả dự phòng ĐTDT. Tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, một hoặc nhiều hơn trong số những cơ chế này có thể đặc biệt quan trọng trong dự phòng ĐTDT. Ích lợi của thuốc kháng aldosterone trong dự phòng sớm ĐTDT sau NMCT có thể do những tác động của nó trên tái cấu trúc điện học, trong khi đó, những tác động trên tái cấu trúc thất, hình thành collagen và phì đại cơ tim có thể có tầm quan trọng tương đương hoặc lớn hơn trong dự phòng về lâu dài ĐTDT ở bệnh nhân suy tim và RLCNTTTT. Vì vậy, khuyến cáo năm 2012 của Hội tim mạch Châu Âu đã đề nghị bổ sung thuốc kháng aldosterone vào điều trị chuẩn cho BN suy tim mạn NYHA II-IV với EF ≤ 35% với mục đích giảm nhập viện, tử vong và dự phòng đột tử do suy tim (KC IA) [35].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alessandro B, Gian FM, Giuseppe C. Anti- remodeling effect of canrenone in  patients with mild chronic heart failure (AREA IN-CFH study): final results. European  journal of Heart Failure.2009; 11(1):68-76.

2. Sahiner L, Oto A. Value of non-antiarrythimic drugs in preventing sudden cardiac death: Aldosterone antagonist. Cardiac Arrythmias 2005 Antonio Ravie. Springer.

3. Bertram Pitt Geofftrey S Pitt. Should aldosterone antagonist be considered as primary therapy for prevention of sudden cardiac death? Circulation. 2007; 115:2976- 2982

4.Pitt B, Zannad F, remme WJ. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldosterone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999; 341:709-717.

5. Pitt Remme W, Zannad f et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular  dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003; 348: 1309-1321.

6. Pitt B Wihte H, Nicolau J et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardial 2005; 46: 425- 431.

7. Beygui F, Collet JP, Benoliel JN et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST- elevation myocardial infarction. Circultion 2006; 114: 2604-2610.

8. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada W et al. Immediate administration of mineralocorticoid  receptor antagonist  spironolactone prevents post-infart left ventricular remodeling associalted  with suppression of marker of myocardial collagen synthesis in patients  with first anterior acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 107:2559-65.

9. Aldosterone antagonist Therapy for Adults With Heart Failure and Preserved Systolic Function. .

10. Bursi F, Weston SA, Redfield MM et al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006; 296: 2209 -16.

11. Yusuf, Pfeffer MA , Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM – preserved Trial. Lancet. 2003; 362: 777- 81.

12. Barry MM, Peter EC, John JM. Irbesartan in patients with Heart Failure and preserved Ejection Fraction (I- PRESEVE ). NEJM . 2008.

13. Mottram PM, Halaska B, Leano R. Effect of aldosterone antagonist on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. Circulation. 2004; 110 :558-565.

15. Pitt B, Krum H, Niclau JC. The EPHESUS trial: effect of eplerenone  in patients with a baseline history of hypertension. Circulation . 2003 ; 108 (suppl): 599. Abstract.

16. Rajagopalan S, Duquaine D, King S. Mineralocorticoid receptor antagonist in experimental atherosclerosis. Circulation. 2002; 105 2212-16.

17. Takai S, Jin D, Muramatsu M, Kirimura K. Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension. 2005; 46: 1135-39.

18. Schiffrin EL. Effect of aldosterone on the vasculature. Hypertension. 2006; 47: 312- 318.

19. Pitt B. “Escape” of aldosterone production in patient left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther. 1995; 9: 145-149.

20. Yoshida M, Ma J, TomitaT. Mineralocorticoid receptor is overexpressed in cardiomyocytes of patients with congestive heart failure. Congest heart Fail. 2005; 11: 12-16.

21. Leopold JA, Dam A, Maron BA. Aldosterone impairs vascular reactivity by decreasing glucose-6-phosphate dehydrogenase activity. Nat Med. 2007; 13: 189-197.

22. Ouvrard-Pascaud A, Sainte- Marie Y, Benitah JP. Conditional mineralocorticoid receptor  expression in the heart leads to life-threatening arrhythmias. Circulation. 2005; 111:3025-3033.

23. Zipes DP, Cam AJ, Borggrefe m et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidilines for management of patient with ventricular arrhythmias. Circulation. 2005; 111:3025- 3033.

24. Cittidini A, Monti MG, Isgaard J. Aldosterone receptor blockade improves left ventricular remodeling and increases ventriculatar fibrillation threshold in experimentral heart failure. Cardiovasc Res. 2003; 58: 555-564.

25. Weber KT . Aldosterone in congestive heart failure. N Engl j Med. 2001; 345: 1689-97.

26. Zannad F, Alla F, Douset B et al. Limitation of excessive extracellutar  matrix turnover may contribute  to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure : insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Circulation. 2000; 102: 2700-06.

27. Perrier E, Kerfant BG, Lalevee N. Mineralocorticoid receptor antagonism prevents the electrical remodeling that precedes cellular hypertrophy after myocardial infarction. Circulation. 2004; 110:776-783.

28. Tomaselli GF and Zipes DP. What causes sudden death in heart failure? Circ Res

2004; 95: 754-763.

29. Benitah JP, Perrier E, Gomez AM. Effect of aldosterone on transient outward K+ current density in rat ventricular myocytes. J Physiol. 2001; 537:151-160.

30. Benitah JP, Vassort G. aldosterone upergulates Ca²⁺ current in adult rat cardiomyocytes. Circ Res. 1999; 85:1139-45.

31. Coronel R, Casini S, Koopmann TT. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome. Circulation. 2005; 112: 2769-77.

32. Pitt GS, Pitt B. Aldosterone, ion channels, and sudden death: another piece of the circle ? Am J Physiol heart Circ Physiol. 2006; 290: H2176-H2177.

33. Faquharson A, Struthers AD. Spironolactone increases NO bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vasculatar angiotensine I/ angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 101: 549-47.

34. Zannad F, McMurray JJ, et al. . Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.