Bs CKI Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu

PHẦN III

SINH HỌC, MIỄN DỊCH HỌC, CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM U, NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

Mặc dầu các phân nhóm khác nhau của ung thư biểu mô buồng trứng có những sai lệch đơn nhất và mang các dấu hiệu sao chép đặc trưng, những nét đặc trưng về hình thái học của chúng vẫn tương đồng với biểu mô biệt hóa của ống sinh dục có nguồn gốc từ các ống Muller và những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng tất cả các phân nhóm của ung thư biểu mô buồng trứng đều có thể phát sinh từ một tế bào tiền ung thư biểu mô bề mặt buồng trứng (OSE- ovarian surface epithelium) đơn nhất theo các con đường biệt hóa khác nhau được điều hòa bới các con đường phôi thai có liên quan với các gen HOX. Các gen HOX không thường được biểu lộ trong ung thư biểu mô buồng trứng.

Tuy nhiên, sự biểu lộ của HOXA9, HOXA10, và HOXA11 trong các tế bào có nguồn gốc từ OSE ở chuột có xu hướng phát sinh ung thư làm cho những tế bào này biệt hóa theo các dòng Muller riêng biệt, làm nảy sinh các khối u với các đặc điểm về hình thái của các khối u buồng trứng dạng thanh dịch, dạng nội mạc tử cung và dạng nhầy, lần lượt theo thứ tự. HOXA7 đã được thấy có vai trò trong việc kiểm soát mức độ biệt hóa và độ mô học của các khối u buồng trứng. Bởi do các hormone sinh dục điều hòa sự biểu lộ của HOX thông qua chu kỳ kinh, điều có vẻ hợp lý là sự phơi nhiễm kéo dài của các tế bào OSE với các hormone này ở phụ nữ trưởng thành góp phần vào sự hoạt hóa HOX không phù hợp, mà có lẽ trong  phạm vi của các nang vùi biểu mô và sự kích thích tự tiết/cận tiết quá mức dẫn đến sự tăng sinh và sự mất ổn định của bộ gen.

Các đột biến của bộ gen được cho là đóng một vai trò then chốt trong bệnh sinh của nhiều dạng ung thư. Tần suất cao các đột biến thể xôma (somatic mutations- >5%)(không phải dòng mầm) đã được thấy chỉ trong một số lượng hạn chế các gen trong EOC, xảy ra giống như những thay đổi gen HOX trong một phân nhóm mô học và kiểu độ biệt hóa, và những gen rối loạn chức năng được nhận ra hình như đóng một vai trò then chốt trong sự sinh ung thư buồng trứng. Những gen này bao gồm TP53, CTNNB1, PTEN (bất hoạt hóa), KRAS, PIK3CA, và AKT1 (hoạt hóa). Các EOC có liên quan với đột biến BRCA1/2 di truyền (dòng mầm) có khuynh hướng xảy ra ở độ tuổi sớm hơn so với các khối u tự phát và thường gặp là các khối u dạng thanh dịch có độ mô học cao với sự mất chức năng của p53.

Giống như các khối u đặc, EOCs thường có sự mất ổn định nhiễm sắc thể ở mức độ cao (gen sao chép các khuyếch đại và đứt đoạn) và cả hai và sự mất ổn định theo từng vùng có liên quan đến độ mô học của u và làm thay đổi những hệ quả trên bệnh nhân. Mặc dầu có nhiều vùng bất thường của DNA thường mang nhiều gen, hiện nay người ta cho rằng chỉ một số lượng hạn chế các gen có mang mã khóa của tiến trình sinh ung thư; những mã khóa này được cho là những dấu ấn quyết định nhất và là những đích điều trị tiềm năng. Bởi do việc ức chế chức năng protein thường được tin đạt được nhiều hơn là hồi phục chức năng, hấu hết các nghiên cứu đều chú trọng vào những vùng có sự khuyếch đại nhiễm sắc thể (amplicon- bản sao diện rộng chuỗi di truyền DNA) để nhận ra được những đích điều trị tiềm năng mới. Các ứng viên mang mã khóa ở những vùng sao chép khuyếch đại được nhận ra trong các khối u buồng trứng hiện nay bao gồm RAB25 ở 1q22, EV11, PKCi, SnoN, BCL6, EIF5A2 và PIK3CA ở 3q26.2, MYC và PVT1 ở 8q24.2, rsf1, HBXAP và PAK1 ở 11q13, HER2/neu ở 17q12, AKT2 ở 19q13.2, và ZNF217, BTAK, BRK, và EEF1A2 ở 20q13.2. Một vài gen này có thể là đích cho các tác nhân điều trị mới hiện nay đang được đánh giá ở giai đoạn tiền lâm sàng và giai đoạn sớm trên lâm sàng. Ngoài ra, những sự hoán vị, những thay đổi về di truyền học biểu sinh và sự ghi nhớ cũng ảnh hưởng đến chức năng của tế bào, việc nhận ra các dấu ấn quan trọng tiềm năng và các đích điều trị trong EOC.

Với cùng một kiểu sinh ung thư buồng trứng, các ung thư biểu mô buồng trứng được phân chia thành 2 loại được đặt tên là các khối u type I và type II tương ứng với hai con đường sinh u chủ yếu. Các khối u type I nảy sinh theo kiểu bậc thang từ các khối u giáp biên và bao gồm ung thư biểu mô dạng thanh dịch độ ác thấp, dạng nhầy, dạng nội mạc tử cung và tế bào sáng. Các khối u type II nảy sinh theo kiểu lặp đi lặp lại và bao gồm các khối u dạng thanh dịch có độ ác cao, các khối u trung bì hỗn hợp ác tính, và ung thư biểu mô không biệt hóa. Các khối u type II được đặc trưng bới sự thường thấy đột biến TP53, bởi sự mất ổn định của bộ gen được ghi dấu và đột biến gen BRCA trong một vài trường hợp. Kiểu sinh ung thư này điều hòa mối liên quan của các khối u giáp biên thành ung thư biểu mô xâm nhập và cung cấp một bộ khung về hình thái học và phân tử cho các nghiên cứu nhằm mục đích làm sáng tỏ sinh bệnh học ung thư biểu mô buồng trứng.

CÁC HORMONE STEROID

Nhiều loại ung thư buồng trứng có những đặc điểm mô học của các mô đáp ứng nội tiết cổ điển. Điều này đơn độc gợi ý vai trò của hormone trong nguyên nhân và tiến triển của nhiều loại ung thư. Các thụ thể estrogen và progesterone biểu lộ trong xấp xỉ 50% các trường hợp ung thư buồng trứng. Tuy nhiên, có dữ liệu mâu thuẫn về mối liên quan của thụ thể estrogen với tiên lượng ung thư. Nhiều dữ liệu đã chứng minh rằng tình trạng thụ thể estrogen không phải là một yếu tố tiên lượng độc lập. Ngược lại, sự biểu lộ của thụ thể progesterone đã cho thấy có liên quan với tiên lượng rõ ràng. Cũng có sự tranh luận về vai trò của estrogen và progesterone trong sinh bệnh học của ung thư buồng trứng. Gần đây, đã có sự quan tâm lớn hơn về sự hoạt động của aromatase ở buồng trứng. Đây là enzyme xúc tác sự chuyển đổi androgen thành estrogen. Sự hoạt động của aromatase đã được chứng thực trong phần lớn các ung thư buồng trứng và đã được định vị ở các tế bào mô đệm trong khi các khối u buồng trứng lành tính không chứng thực sự hoạt động của aromatase. Aromatase nội u thì thường gặp trong ung thư biểu mô dạng thanh dịch hơn là dạng nhầy.

Một vài cytokine và các yếu tố phát triển đã được nghiên cứu trong sinh bệnh học ung thư buồng trứng. Ví dụ như, nồng độ interleukin-10 (IL-10) và interleukine -6 (IL-6) tăng cao một cách đặc biệt trong dịch cổ trướng do ung thư buồng trứng. Các nghiên cứu ban đầu đã cho thấy rằng ở một nhánh, IL-6 được sản xuất nội sinh có thể bảo vệ các tế bào khối u khỏi bị giết chết qua trung gian điều hòa tế bào giết tự nhiên, trong khi ở một nhánh khác, nồng độ cao của IL-10 có thể đóng một vai trò trong sự đáp ứng miễn dịch và thúc đẩy khối u phát triển.

Các thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR- epidermal growth factor receptors) đã được phát hiện với tỷ lệ phần trăm cao ở các mẫu mô ung thư buồng trứng, và sự biểu lộ quá mức của thụ thể thì có liên quan với tiên lượng xấu. Những tác động của yếu tố phát triển u beta (TGF-β: tumor growth factor beta), mà có liên quan mật thiết với EGF, thì được điều hòa thông qua thụ thể EGF, và TGF-β đã được thấy ức chế sự phát triển của biểu mô bề mặt bình thường và một vài dòng tế bào ung thư buồng trứng. Thêm nữa, yếu tố phát triển nguyên bào sợi (FGF- fibroblast growth factor) đã được thấy trong một nghiên cứu tạo sự phân bào ở một trong bốn dòng tế bào ung thư buồng trứng. Các thụ thể với hai yếu tố khác nhau, c-erb-2 và c-fms, đã được nhận ra, và nồng độ tăng lên các gene sinh ung thư của chúng thì có liên quan với tiên lượng xấu trong ung thư buồng trứng.

Tuy nhiên, mặc dầu HER-2/neu được bộc lộ quá mức trong khoảng 30% các khối u buồng trứng ác tính, nó thường được khuếch đại tại vị trí gen sinh ung thư và vì vậy thường không nổi bật như là một đích điều trị lâm sàng nhiều triển vọng trong ung thư buồng trứng.

CÁC GEN ỨC CHẾ U

Mất chức năng p53, do đột biến đứt đoạn của gen p53 bình thường, thường có liên quan với một kiểu hình ác tính. Gen p53 được định vị trên nhiễm sắc thể 17p và được thấy bị đột biến trong 30% đến 50% các trường hợp ung thư buồng trứng, và thường gặp hơn ở các khối u có độ mô học cao. MDR-1 bị kích thích một cách đặc biệt bởi p53 đột biến và bị kiềm chế bởi p53 thể hoang dã dẫn đến tăng sự kháng thuốc và là hoàn cảnh thuận lợi cho sự phát triển ở các tế bào có biểu lộ đột biến p53.

Yếu tố hoại tử u alpha (TNF- α: tumor necrosis factor alpha), mà nồng độ cũng tăng lên trong cổ trướng, đã được thấy điều hòa ngược lên sự biểu lộ của mRNA p53 và gây ra sự chết theo chu kỳ tế bào trong một dòng tế bào ung thư buồng trứng. TNF- α gần đây cũng đã được thấy gây ra sự chết theo chu kỳ tế bào theo một con đường riêng biệt. Sự điều hòa ngược bởi TNF- α với gen sinh ung thư p53 bị đột biến có thể gây ra sự tăng sinh các tế bào ung thư buồng trứng, ngược lại sự điều hòa ngược với p53 thể hoang dã sẽ gây ra sự chết theo chu kỳ tế bào.

Dịch từ: The MD Anderson manual of medical oncology, Second edition